摘要
对于阿尔茨海默病——痴呆和全球疾病负担的主要病因——改进无症状高风险个体的识别以及发现新的循环生物标志物是关键的公共卫生需求。在此，我们检验了以下假设：基于多基因的阿尔茨海默病风险预测因子能够识别出临床上诊断为痴呆、亚临床神经认知功能障碍风险增加且循环蛋白质组谱不同的亚群。利用近期全基因组关联研究的汇总关联统计，我们首先开发了一个包含710万个常见DNA变异的多基因预测因子。在来自UK Biobank研究的288,289名中年参与者中，我们发现评分十分位数之间的风险梯度为7.3倍（95% CI 4.8–11.0；p < 0.001）。在按年龄分层的横断面分析中，50岁时，阿尔茨海默病风险和数字回忆测试表现根据多基因评分十分位数的差异极小，但到65岁时出现了显著的梯度。同样，在Mass General Brigham Biobank的30,541名参与者中，我们再次未观察到较年轻年龄段阿尔茨海默病诊断的显著差异，但65岁以上人群中，评分最高与最低十分位数的比值比为2.0（95% CI 1.3–3.2；p = 0.002）。为了解遗传风险的蛋白质组学特征，我们对636名具有极高或极低多基因评分的献血者（平均年龄43岁）进行了基于适配体的蛋白质组学分析。除了已知的载脂蛋白E生物标志物外，该分析还确定了27种其他蛋白质，其中几种与疾病发病机制中的作用已知。即使在最年轻的献血者亚组（平均年龄33岁）中，蛋白质浓度的差异也是一致的。在这28种蛋白质中，有8种在动脉粥样硬化多种族研究（MESA）参与者中也类似地与多基因评分相关。这些数据强调了基于DNA的评分在阿尔茨海默病长期无症状期识别高风险个体的潜力，并能够基于评分分布极值中的年轻个体进行生物标志物发现。
作者总结
阿尔茨海默病是痴呆和全球疾病负担的主要病因。尽管进行了数十年的研究，但疾病修饰疗法仍然难以捉获。临床试验失败的一个可能解释是干预时机过晚，此时治疗不太可能有效。在此，我们开发了一个阿尔茨海默病的遗传预测因子，使我们能够识别出无症状的、患阿尔茨海默病风险更高的个体。接下来，我们测量了中年健康个体血液中3,231种蛋白质的水平，并发现了那些在具有高遗传风险阿尔茨海默病个体中水平发生变化的蛋白质。其中几种蛋白质此前在阿尔茨海默病中未被研究过。我们的研究提出了一种在疾病症状前期识别高遗传风险个体的方法，使我们能够在疾病进展的早期阶段发现新的基于蛋白质的生物标志物。
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