过去几十年来，阿尔茨海默病（AD）治疗药物的开发经历了激烈的进展与挫折。最初，学术界发现了β-淀粉样前体蛋白（AβPP）及其相关的淀粉样蛋白级联假说，引发了药物开发的热潮，这些药物旨在减少AD大脑的标志性病理特征——淀粉样蛋白-β病理。然而，随后的临床失败使AD药物开发陷入了长期的低谷。近期，生物技术的进步、对疾病发病机制更深入的理解，以及日益加剧的老龄化人口所带来的迫切医疗需求，重新点燃了药物发现的势头。这引发了新一轮的AD药物发现浪潮，其标志是仑卡奈单抗（Lecanemab），这是二十年来首个获得FDA完全批准的AD药物，也是一种有效的疾病修饰疗法。此外，近期的发现促使我们评估AD药物开发的当前格局和成果，这可能有助于评估那些可能即将获批的临床药物。
具体而言，我们分析了截至2025年8月，在Cortellis数据集和FDA官方网站上列出的已批准和临床阶段的创新AD疗法数据。部分已上市药物的批准信息来自FDA等公共资源。详细数据和分析见补充信息。所有图表均使用Microsoft Office Excel生成。
数据分析
总体趋势
对于已上市药物，截至2025年8月15日，共有10种治疗药物获得FDA或其他药品监管机构的批准。其中，9种由FDA批准，1种在中国获批。此外，已有5种诊断药物获批，其中4种由FDA批准，1种在韩国获批。关于临床阶段药物，我们汇总了213种仍在临床开发中的AD相关药物，包括193种治疗药物和20种诊断药物。
已上市药物与临床药物
如图1b和表S1所示，AD治疗药物的开发呈现出明显的阶段性浪潮。1993年FDA批准的第一个AD药物开启了为期十年的乙酰胆碱酯酶（AChE）靶向药物时代，在1993年至2003年间有5种药物获批。然而，这些药物并未改变AD的进展，只是暂时减缓了认知和功能衰退。随后，药物批准进入了长达20年的停滞期。GV-971曾上市但后被撤回。阿杜卡奴单抗（Aducanumab）于2021年获得FDA批准，成为二十年来首个AD新药，但不久后停产。2023年，随着仑卡奈单抗（Lecanemab）的批准，迎来了一个重要的里程碑，这是首个完全获批的靶向AβPP的疾病修饰抗体，紧随其后的是多奈单抗（Donanemab）。值得注意的是，所有已上市AD药物中有40%是在2020年之后获批的，标志着从长期休眠期向快速增长期的过渡。每次批准浪潮都与治疗机制和生物技术的进步相吻合。有趣的是，诊断药物的开发在治疗停滞期（2010-2014年）达到顶峰，当时有3种药物获批，占迄今为止所有诊断药物的60%。
如图1c和表S2所示，共鉴定出213种AD相关药物：22种处于III期，86种处于II期，97种处于I期，8种仅为IND（新药临床研究申请）。大多数化合物处于早期阶段（I期和II期），这与药物开发中通常看到的整体分布模式一致。与已获批药物的趋势不同，临床阶段药物数量在2010年至2020年间达到峰值，占所有临床阶段药物的53.68%。尽管自2020年以来数量略有下降，但总体保持稳定。这是因为在2010年至2020年间，虽然获批的AD药物很少，但诊断药物和生物技术取得了显著突破，特别是在抗体疗法方面。同时，不断增长的市场需求和药物开发整体投资的激增，共同维持了这十年间AD临床阶段药物数量的稳定。这种持续的动力最终为2020年之后观察到的治疗性突破奠定了基础。
治疗与诊断药物靶点分析
为了提供AD靶点的综合视图，我们对诊断和治疗靶点进行了联合统计分析。如图2a所示，已获批的上市药物主要靶向AβPP和tau蛋白聚集体，以及乙酰胆碱酯酶。然而，临床阶段药物靶点的分布则不同，前三大靶点是淀粉样蛋白/AβPP、tau蛋白和炎症。靶向淀粉样蛋白/AβPP的药物占23.47%，其次是tau蛋白，这反映了对清除病理蛋白聚集体的持续重视。值得注意的是，炎症和免疫相关通路所占比例与tau蛋白相似，突显了炎症假说在下一代AD疗法中日益增长的重要性。此外，与信号通路、细胞疗法等相关的靶点也占据了显著份额。其他靶点，包括疫苗（主动免疫），占35%，这表明AD靶点研究正在多样化，越来越多的生物机制被确定为可能对AD治疗或诊断有效。
已获批AD药物及临床阶段AD药物的发起组织
在已获批的AD药物中，除GV-971外，所有治疗药物均归百强/五百强企业所有。相比之下，大多数诊断药物（80%）由非顶级药企开发，原因是其投资需求较低。分析显示，III期药物最常得到大型公司的支持，45%的资金来自百强（30%）和五百强（15%）企业。这一份额从III期到I期逐渐减少，且没有预注册药物来自百强企业，这是因为大公司通常在后期阶段加入，为推进有前景的候选药物提供关键资金和试验专业知识。在早期阶段，中小型企业发挥着主要作用，因为它们是AD研发中新方法和创新的重要来源。最终，所有FDA批准的AD治疗药物均来自大型企业这一事实，反映了一个平衡的管线：小公司驱动创造力，而行业巨头则确保验证和商业化。
总结
本分析中的发现表明，AD药物开发正进入一个突破阶段。从机制上讲，近期FDA批准的抗体作为疾病修饰疗法的发现，证明并验证了APP/Aβ是AD的有效靶点。这类抗体的中等疗效反映了疾病阶段和用药时机，需要优化未来的抗体，而非否定靶点的有效性。当前的突破确实有限，并非AD的完全治愈。尽管如此，与本世纪头十年相比，诊断和治疗方面已有显著改善，同时资本投入和研究管线也明显增加。所有FDA批准的药物均来自大型公司，而早期临床项目则由小型公司推动，这表明研发管线是平衡的。大公司提供资源和验证，而小公司贡献创新和新方法。对差异化靶点和先进治疗策略的日益重视，表明AD研发正向更创新、更高端的开发方向转变，为未来AD治疗领域的变革性突破奠定基础。
【全文结束】