乔里·克劳斯生命的头九天遵循着一个模式：问题，解决方案。问题，解决方案。问题：乔里是早产儿，通过剖腹产在33周时出生。解决方案：她将在新生儿重症监护室(NICU)待几周。问题：尽管她的父母乔安妮和戴夫·克劳斯从乔安妮20周的超声扫描中就知道乔里有心脏异常，但事实证明她实际上有五个心脏异常，外加脊柱和胃肠道异常。解决方案：她需要进行几次手术。每次新的诊断都令人恐惧，但在乔里出生的那天，一位外科医生向乔安妮和戴夫保证，对医疗团队来说，她的问题都是常规的。"我们会解决它；然后继续前进，"乔安妮记得自己当时这样想。
但到了第十天，这种模式被打破了。快速基因组测序测试结果显示，乔里患有DeSanto-Shinawi综合征，这是一种极为罕见、无法治愈的疾病，其特征是WAC基因异常，该基因被认为在神经发育中起着至关重要的作用。这种综合征有时被称为DESSH，于2015年首次被描述，比乔里2023年出生仅早八年。由于受影响的基因与大脑发育相关，患有该综合征的人通常有运动障碍、智力差异，有时还有行为和社会障碍。他们往往还患有肌张力减退，即肌肉无力，这意味着他们可能难以行走、坐直、进食甚至呼吸。(这一诊断帮助解释了乔里的许多神秘健康问题。)除了物理治疗等临时措施外，几乎没有治疗选择。在医生办公室，乔安妮听到了这一切，但她还是开始了她惯常的提问——"现在怎么办？我们如何解决这个问题？"——直到戴夫开口。"乔安妮，这个问题没有解决方案，"他说。
乔里诊断大约一个月后，戴夫在NICU抱着女儿时，监测警报开始响起。"她在我怀里完全瘫软了，"他告诉我。她的脸开始发蓝，他能感觉到她小小的身体变得越来越冷。"我想，'是我——她死了吗？'" NICU护士接过乔里并给她氧气。后来，乔安妮和戴夫了解到，乔里的肌张力如此之低，以至于她的喉部组织变得"松软"，如乔安妮所描述的那样，阻塞了她的气道。在接下来的两个月里，克劳斯夫妇已经数不清这些缺氧发作发生了多少次。"你以为你目睹了孩子的死亡，"乔安妮说，"而这成了常态。"每天早上，乔安妮都会打电话给NICU夜班护士，不是问是否发生了，而是问发生了几次。最终，他们了解到她的肌张力减退使乔里的呼吸更加困难；胃造口管(G-tube)和暂时停止口服喂养帮助控制了这个问题。
在NICU待了73天后，乔安妮和戴夫带着女儿回家了。他们学会了操作胃造口管，直到她足够强壮可以自己进食，并加强了她的物理治疗。与她在NICU的时光相比，乔里在家里的状况还算不错。但当她将近2岁时，她还没有咿呀学语，更不用说说话了，也无法独立行走。相反，她可以"侧行"，用手扶着客厅沙发保持平衡，同时侧身行走。她几乎没有足够的核心力量来推动自己坐在行走器中移动。从她那个时期日托中心的照片来看，她经常独自坐在其他孩子旁边。"她就坐在那里观察和吸收，"戴夫说，"但她并没有用这些做任何事情。"乔安妮和戴夫住在明尼苏达州的伊甸草原，乔安妮是典型的中西部友好性格。她讨厌说任何人的坏话，尤其是帮助她女儿的明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所的儿科团队。但她向我承认，她对他们的治疗计划感到沮丧，似乎就是：给予她很多爱并希望最好的结果。她没有意识到，当时是梅奥诊所新生儿医学和临床基因组学第一年研究员的惠特尼·汤普森博士，没有忘记戴夫得知女儿患有罕见疾病时的绝望感——而且在过去一年里一直在积极寻找答案。
作为研究员，汤普森曾帮助管理乔里的护理，她也是倡导进行基因组测序测试以确定乔里病情的人之一。(从临床角度看，克劳斯夫妇如此快速地得到答案是了不起的。对于疑似患有罕见疾病的患者，通常需要五年或更长时间才能得到正确诊断，这种情况如此普遍，以至于有一个专门的名称：诊断之旅。)乔里出生后不久，汤普森遇到了劳拉·兰伯特博士，她是梅奥诊所的一位早期职业生物医学科学家，专门研究基因变异在罕见疾病中的作用。两人一见如故，开始讨论如何将兰伯特的实验室与汤普森的临床专业知识结合起来。"我们有非常相似的目标——我们想看看我们能为NICU和儿科人群做些什么，"兰伯特说。在加入梅奥诊所之前，兰伯特曾花几年时间使用人工智能推理代理——一种可以推断和得出结论的程序——来识别可以重新定位为治疗无现有疗法疾病的现有药物，比如乔里的病。据估计，约20%的药物已经超说明书使用——即用于非其预期目标的疾病。PTSD相关噩梦的患者曾受益于普拉唑嗪(一种高血压药物)；患有某些心脏问题的婴儿已成功使用西地那非(更广为人知的名称是伟哥)治疗。
过去，确定哪种药物可能对罕见疾病有效需要时间和带宽，几乎没有研究人员能够花费。但AI引入了快速回答他们主要问题的可能性：如果乔里病情的解决方案已经存在呢？他们将定制工具命名为BabyFORce，以关注NICU患者，尽管它后来已扩展到帮助所有年龄段的儿科患者。
对AI持悲观态度很容易，特别是考虑到越来越多关于裁员、精神崩溃、虚拟男友、自杀和ChatGPT生成内容泛滥的令人沮丧的头条新闻。但对于经常被忽视的罕见病研究领域，一些新的AI驱动程序正在激发一些真实但谨慎的乐观情绪。据一些估计，大约有10,000种罕见疾病，其中只有5%有FDA批准的治疗方法。一些科学家认为，AI平台的进步可能同时为所有10,000种疾病带来进展。
在美国，如果一种疾病或障碍影响少于20万人，则被视为罕见。然而，患有罕见疾病并不罕见：约3000万美国人被诊断出患有某种形式的罕见疾病，与受糖尿病影响的人数大致相同。但由于每种单独的疾病影响相对较少的患者，这个群体很容易被科学家和制药公司忽视，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学副教授、旨在重新定位现有药物用于缺乏治疗的罕见疾病的AI平台Every Cure的联合创始人戴维·法杰纳姆博士说。
通常，足够执着地追求罕见疾病治疗的研究人员与该疾病有个人联系，这意味着你的病情是否获得科学关注有时取决于运气。(法杰纳姆运营一个研究卡斯尔曼病的实验室，这是一种淋巴结的罕见疾病，碰巧他自己也患有此病。)像法杰纳姆的Every Cure或汤普森和兰伯特的BabyFORce这样的新兴AI程序可能会使这一过程民主化。"它允许关注这些较小的罕见疾病，而在过去，时间成本与患者数量相比从来不会带来回报，"罕见疾病国家组织研究和临床项目副总裁特蕾西·西科拉说，该组织是一个非营利性倡导团体。汤普森也表达了同样的观点。"我们不仅仅专注于一种疾病，"她说，"我们的目标是为任何疾病找到治疗方法。"
汤普森和兰伯特的AI推理代理BabyFORce主要依赖于两个输入：受影响的基因以及是否需要增加或减少其活性。然后它通过现有和已批准的药物运行，搜索可能的候选药物。乔里需要增加WAC基因的输出，该程序识别出七种可能做到这一点的药物。经过进一步研究，两人认为最强的选项是氯硝西泮，俗称Klonopin。这是一种常见且经过充分研究的药物，1975年获批准，自1997年起作为仿制药提供，多年来已被证明是治疗癫痫的安全有效方法，即使在非常年幼的儿童中也是如此。该药物能够穿过血脑屏障，对于解决乔里滞后的神经发育尤其有希望。
在实验室中，兰伯特在乔里的皮肤样本上测试了这种药物，他们进行了活检和培养。兰伯特在观看8岁儿子打棒球时在手机上收到了结果。"我记得就盯着那些图表，"她说，"它起作用了。真的，真的起作用了。"服用氯硝西泮后，乔里的WAC基因开始产生她缺失的蛋白质，她的水平测量正常。兰伯特非常兴奋，立即在比赛现场给汤普森打了电话。两人都欣喜若狂。然而，克劳斯夫妇却困惑不解。乔安妮记得当时想："你想让我的宝宝服用苯二氮卓类药物？"(她还不知道女儿将服用微剂量。)
如此多来自罕见病研究各个领域的科学家对AI的潜力充满兴奋。但对于像乔里这样的年幼孩子的家庭来说，它提出的解决方案可能看起来抽象而理论化。当汤普森与克劳斯夫妇会面解释实验室结果时，他们能看出她很兴奋，他们也应该兴奋。但乔安妮说："我们只是迷失了。"他们想："它在培养皿中起作用了，但这对我们的实际人类孩子可能意味着什么？"但当一次又一次的测试显示乔里的WAC基因水平正常时，他们同意尝试一下。4月，乔里使用儿科病例中推荐的最低剂量服用了第一剂氯硝西泮。到那时，乔安妮充满希望，而戴夫则不抱期望。"我完全没有期待，"他说。
在全国各地，研究人员正在罕见疾病方面取得类似进展。例如，在加州大学洛杉矶分校和旧金山分校，科学家最近开发了一种机器学习平台的算法，该平台使用患者的电子健康记录数据，可能加快某些最罕见医疗状况的诊断过程，识别可能构成另一种诊断的症状和诊断模式。在加州大学洛杉矶分校医学院第一年，卡特·施莫利博士对一位教授简要提及急性肝性卟啉症着迷，这是一种在女性中表现尤为急性的罕见肝脏疾病。但该疾病的主要症状——在月经期间加重的严重腹痛——可能使其看起来像一个普通的疾病。"实际上，它是一种有治疗方法的罕见疾病，"施莫利说，"她们不必受苦。"她对医生忽视女性患者的观念感到愤怒，并对医生中常见的一个短语感到恼火："当你听到马蹄声时，想想马，而不是斑马。"这是一个善意的说法，提醒医疗保健提供者将重点放在最可能的解释上。但有时答案真的是斑马。(施莫利将她创立的公司命名为ZebraMD，灵感来自这句格言。)
在实践中，基于医疗记录的AI诊断可能看起来像这样：一位女性患者向一位医生抱怨腹痛，但几年前她曾向另一位医生提及焦虑或幻觉等精神健康问题，这也是AHP的症状。旧金山加州大学胃肠病学家维韦克·鲁德拉帕特纳博士说，这个机器学习算法将浏览该患者整个电子医疗记录(主要为计费目的而存在，但包括实验室结果、处方、程序和医生的临床笔记)，寻找AHP的迹象，他与施莫利合作设计了一项专注于AHP的试点研究。去年12月发表的这项研究的积极结果中，27名患者AHP检测呈阳性；自那以来，研究人员已将工作扩展到包括其他罕见疾病，包括一种称为系统性肥大细胞增多症的罕见血液疾病。"该领域一直专注于这些零散的事情——每个人都在为自己的宠物疾病制作算法，"鲁德拉帕特纳说，"但我认为未来将走向通用算法，理论上适用于任何有诊断代码的疾病。"
罕见病研究中这些零散工作的低效率在法杰纳姆面临生死攸关的情况时令他震惊。2010年，他是一名健康、健壮的医学生，却因卡斯尔曼病而病危。"在三年内我总共几乎死了五次，"他说。在疾病第四次发作时，他决定尝试发现自己的治疗方法。当他研究时，他被科学家及其各自发现之间相互隔离的程度所震惊。"就像，个别研究人员提出随机的想法进行随机的项目，希望这些项目能随机带来一些进展，"他说，"肯定可以有一个更有组织的方法，"他想。自那以后，他开发了Every Cure，这是一个非营利组织，使用AI程序筛选约4,000种现有批准药物，以识别那些可以重新定位用于没有批准治疗方法的疾病的药物。每月，他们获得约7000万条新预测，由医生和科学家团队审查最有希望的建议。人为因素至关重要。对于法杰纳姆自己疾病的治疗，AI程序曾建议使用汽车尾气。
"显然，当然有理由对AI将要做的事情持悲观和恐惧态度，"法杰纳姆说，"但部分原因是，有这么多公司拥有AI工具和模型，他们正在寻找使用它们的方法。"相比之下，许多罕见病研究应用对AI代理有明确的用例，他们将其用于可能最适合的工作：繁琐的任务。
开始治疗两天后，一种液态氯硝西泮，乔里的父母看到了女儿的变化。4月3日，在克劳斯家的客厅里，乔安妮坐在沙发上，乔里正在侧行。她到达乔安妮的腿边，然后从下面钻过去，从另一边出来，继续前进。"你看到了吗？！"夫妻俩互相问道。就在几天前，乔里会在她母亲的腿边停下，对障碍感到困惑。"那是我第一次说，'你知道，这可能有些意义，'"戴夫说。戴夫和乔安妮就沙发事件给汤普森发了一封激动的电子邮件，汤普森对此表示怀疑，认为他们不可能这么快就看到乔里行为的变化。但两天后，乔里自信地使用助行器在房间里移动。在家里，她爬上了楼梯。大约一个月后，血液测试显示乔里的WAC基因表达处于正常水平。对汤普森来说，这次测试加上乔里增加的身体能力证实了：它真的起作用了。"现在我相信了，"她说起沙发时刻。
汤普森和兰伯特目前正在早期阶段确定DESSH的临床试验可能是什么样子。乔里对治疗反应如此良好，可能是因为她开始治疗时年龄非常小。也可能有些DESSH患者根本不会对治疗产生反应，包括那些与乔里年龄相仿或导致DESSH的变异类型不同的患者。当乔里被诊断时，一位医生将克劳斯夫妇引向DESSH基金会，这是一个为受这种极罕见疾病影响的家庭服务的患者倡导非营利组织。乔安妮浏览了网站并加入了Facebook群组，在那里她结交了几位亲密朋友。但自今年春天乔里接受治疗以来，与该群组成员的一些对话变得尴尬。"我有点幸存者内疚，"乔安妮说，她已成立了自己的非营利组织"乔里效应"，为BabyFORce筹集资金。
并非所有人都对AI在医疗保健中的使用如此热情。2024年，美国医学会进行的一项调查显示，41%的医生表示他们对AI工具改变医疗保健的潜力同样感到兴奋和担忧。在该领域的许多人中，隐私问题位居前列，研究人员特别担心私营公司获取患者的健康信息。有些人还担心这些工具的诊断能力有其缺点：例如，去年10月，《柳叶刀胃肠病学与肝病学》发表的一项研究警告了过度依赖基于AI的工具的弊端。在波兰，一旦医生习惯了在结肠镜检查中使用人工智能帮助发现息肉，他们在没有AI帮助的情况下自己发现这些生长的能力就变差了。这是一个问题，因为即使(或尤其是)依赖先进技术时，医生的专业知识也至关重要：2022年，英国的一项研究发现，基于AI的工具漏诊女性肝病迹象的可能性几乎是男性的两倍，可能是因为该程序使用的许多生物标志物在男性中更可能出现。
但也有像乔里这样的故事。克劳斯夫妇被告知他们有一个残疾的女儿。他们现在还有吗？我们最后一次交谈时，戴夫公开担心将女儿与她有一天可能不再显示任何可见症状的状况联系起来。乔里的发育仍然技术上延迟。7月，她换了日托中心，托儿班的其他孩子在争论：如果乔里难以独立行走且不能说话，乔里是婴儿吗？她正在赶上她的发育里程碑，尽管目前尚不清楚早期WAC基因表达缺失是否会影响她以后的生活。"我认为我们目前还不知道天花板在哪里，"汤普森说。
现在两岁半，她仍然不太说话，尽管她确实知道如何得到她想要的。(在最近与乔安妮的FaceTime通话中，乔里短暂出现在屏幕上，将遥控器递给母亲，同时指尖轻触，这是"更多"的手势。"这意味着Ms. Rachel，"乔安妮告诉我。)但她时不时会说些什么，而且通常是准确的。治疗后不久，她正确地将一个方形拼图块识别为"a quare"(方形)。前几天，乔安妮关上车门后，乔里清楚地说："关。"而在4月中旬的物理治疗中，就在第一剂药两周后，乔里成功地将一个玩具放在合适的位置，并说出了任何人第一次听到她说的话："我做到了。"
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