寄生蠕虫难以用现有疗法杀死，但它们的共生细菌可能是其致命弱点。
Sneha Khedkar 是《科学家》杂志的一名助理编辑，拥有生物化学硕士学位，曾为《科学美国人》、《新科学家》和《可读杂志》等撰稿。
中断寄生蠕虫的微生物组抑制了其生长，展示了对抗感染的一种替代方法。
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淋巴丝虫病是一种由蚊子传播的破坏性寄生虫病，影响全球超过1.1亿人。患有该感染的人会经历极度疼痛的水肿，皮肤和底层组织增厚，可能导致永久性残疾。目前尚无快速治愈的方法，大多数现有治疗无法有效针对成虫。此外，这些治疗不适合儿童和孕妇。
为了开发新的治疗方法以对抗引起这种致残性疾病的微小线虫，化学家 Andrés Palencia 知道他需要创新。Palencia 在高级生物科学研究所的工作重点是新型治疗靶点的结构生物学，他探索了一种相对未被充分利用的方法。与其直接针对寄生蠕虫本身，Palencia 将注意力转向了蠕虫的微生物组。“关于人类微生物组有很多研究，”Palencia 说，“但对于某些病原体来说，微生物组也非常重要。”
早在1970年代，研究人员就首次发现，引起丝虫病的寄生蠕虫在其细胞内含有革兰氏阴性菌；进一步研究表明，大多数感染人类的丝虫依赖于这种名为 Wolbachia 的细菌进行生长和生存。利用这一点，Palencia 的团队开发了一种疗法，通过抑制 Wolbachia 的生长，打破其与宿主蠕虫的共生关系。发表在《科学进展》上的结果表明，靶向致病生物体中微生物组的关键元素是控制人类寄生虫感染的有希望的方法。
研究人员之前已经证明，广谱抗生素可以耗尽 Wolbachia 细菌，从而减少小鼠模型中丝虫的数量。然而，这些药物也会扰乱人体微生物组，杀死有益细菌，因此研究人员正在寻找选择性抑制 Wolbachia 生长的药物。
然而，Palencia 表示，要确定 Wolbachia 中的新特异性靶点非常困难，主要是因为这种细菌很难在实验室中培养。“它与宿主的共生关系非常紧密，以至于你需要同时培养宿主和 Wolbachia，”Palencia 解释说。这使得使用基因工具操作细菌基因组变得更加困难。
为了解决这一挑战，Palencia 的团队转向了一种先前描述的体外模型，该模型使用 Wolbachia 感染的昆虫细胞进行高通量药物分子筛选。通过这个系统，研究人员可以通过荧光观察 Wolbachia 在昆虫细胞内的变化，并轻松跟踪各种药物的效果。他们测试了超过200种具有抗菌性能的含硼化合物库，并鉴定出几种对 Wolbachia 有效的化合物。
然后，该团队进行了进一步实验以表征这些候选物的活性和效力，确定了两种化合物 Cmpd6 和 Cmpd9 最有效地减少了细胞内的 Wolbachia 数量。
由于开发安全有效的药物需要了解其作用机制，研究人员试图揭示这些化合物如何起作用。Palencia 的团队与其他研究小组先前的研究表明，含硼化合物靶向细菌亮氨酰-tRNA 合成酶（LeuRS），这是一种参与蛋白质合成的酶。为了测试候选化合物是否也结合 LeuRS，研究人员纯化了包含潜在药物结合位点的 Wolbachia 蛋白部分。
研究人员分析了候选化合物与酶的结合情况，发现含硼化合物与 Wolbachia LeuRS 高亲和力结合。这阻止了酶与其天然底物结合，阻断了蛋白质合成。X 射线晶体学显示，结合位点在 Wolbachia 中是独特的，这表明这些化合物可能能够特异性靶向这种特定细菌，而不会损害人体微生物组中的其他细菌。
“药物结合口袋中的一些特异性使 Wolbachia 独特，”Palencia 说。这种位点在细菌和人类之间存在差异，这为这种药物靶点组合提供了特异性潜力，他解释说。
“这是一项很好的工作，为该领域增添了新的内容，”佛罗里达大学的蚊子微生物学家 Eric Caragata 评论道。尽管这一领域的微生物组研究相对较新，但他认为，这种靶向微生物组的策略在未来将变得更加普遍。“我们对这些[蠕虫]与微生物组之间的相互作用了解得越多，我们就越能更好地利用它们，”他补充说。
然而，Caragata 表示，进一步的研究必须测试这些候选化合物在哺乳动物细胞和最终活体动物中的安全性和有效性。
虽然 Palencia 同意这一观点，但他也指出，以前的研究提供了一些线索。他说：“我们知道，一般来说，进入临床试验的含硼分子毒性较低。”
例如，美国食品药品监督管理局已经批准了一种抑制真菌 LeuRS 的化合物用于治疗甲癣，另一种抑制结核分枝杆菌中该酶的化合物最近完成了二期临床试验。Palencia 的团队希望在未来几年内启动其化合物的临床试验。
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