靶向tau的药物diranersen在II期CELIA试验中未达到主要终点，但这并未阻止该药的推进。这项安慰剂对照研究首次显示出对早期阿尔茨海默病患者的认知获益和tau病理减轻，伦敦大学学院的凯瑟琳·马默里博士在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上报告。马默里表示，CELIA试验中所有测试剂量的diranersen均减少了轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆患者的tau PET信号和脑脊液tau水平，每个剂量都延缓了认知衰退。由于最低剂量表现最佳，该药未达到展示明确剂量反应的主要终点。马默里说：“然而，所有剂量组均显示出治疗效应的一致性，并且所有次要认知和复合测量指标均呈现一致的好转趋势。”基于此，diranersen将推进至III期试验。
纽约市阿尔茨海默病药物发现基金会临时首席科学官劳拉·尼森鲍姆博士评论道：“这些是首次显示靶向tau药物同时产生强劲生物标志物效应和临床获益信号的数据，对该领域而言是意义重大的一步。”尼森鲍姆对MedPage Today表示：“然而，数据清楚表明，我们仍有重要工作要做，即了解需要多少tau蛋白减少才能产生有意义的临床效果。更高剂量下tau病理减少更多并未转化为更大的临床获益，这一事实告诉我们，生物标志物与临床反应之间的关系比我们最初假设的更复杂。回答这个问题不仅对diranersen至关重要，对下一代靶向tau疗法也是如此。”
在抗淀粉样蛋白药物仑卡奈单抗和多奈单抗近期获批后，阿尔茨海默病药物管线正进入新阶段，靶向tau的试验势头渐增。AAIC一场回顾治疗格局的会议指出，有14种靶向tau的方法在开发中，主要涉及小分子、单克隆抗体和疫苗。其他研究人员报告了令人鼓舞的发现，即试验性药物etalanetug降低了与阿尔茨海默病tau缠结病理密切相关的血浆eMTBR-tau243水平。
Diranersen是一种靶向微管相关蛋白tau RNA的试验性反义寡核苷酸，旨在减少细胞内和细胞外的tau。马默里说：“Diranersen作用于tau沉积的上游。本质上，它是一种合成寡核苷酸，与基因产生的信使RNA结合，导致其降解，从而减少所有形式的tau蛋白（包括毒性成分）在所有区室中的产生。”她指出，在Ib期研究中，diranersen耐受性良好，并显示出靶点结合。
随机CELIA试验评估了三种剂量的diranersen，通过鞘内注射给药，治疗期76周，采用安慰剂对照：每24周60 mg、每24周115 mg和每12周115 mg。研究纳入416名参与者，平均年龄约68岁，约一半为女性。参与者符合阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆的标准，所有患者均通过PET或脑脊液检查确认存在淀粉样蛋白病理。
该研究的主要目标是根据临床痴呆评定量表-总分（CDR-SB）评分，确定更高剂量的diranersen是否能从基线提供更大的临床获益。所有剂量在第76周时CDR-SB评分下降幅度均小于安慰剂组，其中每24周60 mg的效果最强。CDR-SB评分的差异与仑卡奈单抗和多奈单抗III期试验中观察到的相似。与安慰剂相比，接受60 mg剂量的患者CDR-SB评分下降幅度减少26%，阿尔茨海默病评估量表认知子量表评分下降幅度减少42%，简易精神状态检查评分下降幅度减少50%。然而，阿尔茨海默病合作研究-轻度认知障碍日常生活活动量表的功能评分在各diranersen剂量组间呈现不一致的模式。
接受diranersen的参与者各剂量组脑脊液tau水平从基线平均下降50%至65%。一项tau PET亚组研究显示，所有剂量在所有评估的脑区均出现tau减少。大多数不良事件为轻度或中度，包括操作相关疼痛、腰椎穿刺后综合征和意识混乱状态，这些通常在一周内消退。马默里指出，安全性特征总体与diranersen Ib期研究一致。一项正在进行的长期扩展研究将继续评估该药的长期安全性、耐受性和持久性。
CELIA研究由百健（Biogen）支持。马默里报告与Alector、百健、卫材、Ionis、礼来、MSD、Neurimmune、诺华、Prevail、罗氏/基因泰克、Wave、Voyager、Aerska、Switch以及国家健康与护理研究所UCLH生物医学研究中心存在关系。尼森鲍姆此前曾在百健工作，她报告目前无利益冲突。
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