关键要点
患者来源的BRAF^V600E^诱导多能干细胞产生具有神经组织细胞增生症特异性基因改变的炎症性和功能障碍的小胶质细胞
BRAF^V600E^髓系祖细胞过度增殖并在小鼠体内驱动神经退行性变，形成复杂的中枢神经系统病变，成功模拟朗格汉斯细胞组织细胞增生症相关神经退行性病变(LCH-ND)的病理特征
摘要
先天免疫被日益认为是神经退行性变的驱动因素，但其致病机制尚未完全阐明。朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种由髓系前体细胞中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路基因（最常见的是BRAF^V600E^）的激活体细胞突变引起的炎症性髓系肿瘤疾病。部分LCH患者会出现进行性神经退行性变(LCH-ND)。本研究从具有BRAF^V600E^体细胞血液嵌合现象的患者中生成了人类诱导多能干细胞(iPSC)模型。来自LCH iPSCs的脑巨噬细胞/小胶质细胞表现出独特的疾病特异性致病特征。逐步分化分析发现造血祖细胞呈过度增殖状态，而脑巨噬细胞则具有抗凋亡特性。通过应用脑类器官和人源化小鼠异种移植模型，我们发现克隆性BRAF^V600E^细胞系在体内表现出显著的分化潜能异质性。该模型成功模拟了人类特有的病理表型，包括基底神经节区域异常巨噬细胞的密集灶、伴有明显星形胶质细胞增生的神经退行性变以及进行性共济失调。这一新型研究方法将为LCH-ND的治疗药物提供有效的临床前测试平台。
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