病灶周围扩散张量成像在区分脑出血恶性与良性病因中的应用Perilesional Diffusion Tensor Imaging for Differentiating Malignant and Benign Causes of Intracerebral Hemorrhage

1. 引言

脑出血(ICH)是一种严重的、危及生命的疾病，在全球范围内与高发病率和死亡率相关。根据潜在病因，ICH通常被归类为原发性或继发性[1,2]。值得注意的是，出血可能是原发性和转移性脑肿瘤的初始临床表现，并可能掩盖潜在的病理，经常被误诊为非肿瘤性ICH[3,4]。相反，某些非肿瘤性疾病，包括亚急性动脉缺血、静脉梗死或疱疹性脑炎，由于伴随的质量效应、对比增强和血液产物的存在，可能被误认为是出血性恶性肿瘤[5]。因此，在常规影像学上准确区分ICH的病因在初始表现时具有挑战性，因为肿瘤相关出血可能模仿原发性和继发性ICH[6,7,8]。早期识别潜在病因对于指导适当管理至关重要，能够在需要时实现及时的手术干预，同时避免对适合保守治疗或影像随访的病变进行不必要的手术[3]。

尽管非对比CT是ICH初始评估的首选方式，但通常需要静脉注射对比剂来调查潜在的肿瘤成分。然而，急性血液产物的高衰减值可能会掩盖CT上的实体肿瘤增强，同样，MRI上血肿的可变T1信号特征可能会在出血的急性和亚急性阶段掩盖肿瘤增强[2]。这一诊断挑战凸显了对先进影像学生物标志物的需求，这也是本研究的重点。已提出几种先进的影像技术来改善ICH的病因评估；然而，准确表征通常需要多模态影像方法，特别是在急性环境中[9]。

重要的是，恶性肿瘤的病灶周围水肿不一定代表纯粹的血管源性过程，还可能包含浸润性肿瘤细胞和其他反应性成分，进一步导致标准影像方式上的诊断模糊[10]。在此背景下，DTI能够通过方向性扩散评估体内组织微结构，并提供受出血信号效应影响较小的补充性病灶周围信息[11]。

尽管有研究调查了各种影像技术（包括双能量CT（DECT）、CT密度测定、CT血管造影和MR波谱）在区分恶性与良性出血性脑病变中的作用[2,3,12,13]，但据我们所知，尚无研究专门评估使用DTI评估的病灶周围微结构变化在此方面的诊断效用。因此，在本研究中，我们旨在调查从病灶周围区域获得的定量DTI参数，结合病灶周围水肿特征，是否可以改善恶性与良性出血性脑病变的区分。

2. 材料和方法

2.1. 研究设计和患者选择

本回顾性研究在单一三级转诊中心进行。从离线医院记录中筛选了2018年至2024年间接受包括DTI序列的对比增强脑MRI方案的出血性脑病变患者。在研究期间满足预定义纳入标准的连续患者被回顾性纳入。患者被分为良性组和恶性组。恶性病变通过组织病理学确认，而通过临床-放射学随访成像（通常在3-6个月内获得）显示消退或完全消退的病变被归类为良性。纳入了在脑MRI上确认有脑内出血且具有明确组织病理学诊断或图像存档和通信系统(PACS)中可用随访影像数据的患者。排除标准包括病变部位先前的手术干预或放射治疗，以及由于运动伪影或其他技术限制导致的图像质量差。恶性组主要由原发性脑肿瘤(n=17)组成，而较小的子集包括转移性病变(n=4)。

研究方案获得Inonu University School of Medicine伦理委员会批准（IRB授权号：2025/7329），由于回顾性研究设计，豁免了书面知情同意要求。研究按照《赫尔辛基宣言》进行。

2.2. MRI采集协议和后处理

所有MRI检查均在临床可用的1.5特斯拉(Siemens Avanto, Siemens Healthineers, Erlangen, Germany)和3特斯拉(Siemens Skyra, Siemens Healthineers, Erlangen, Germany)MR扫描仪上使用标准头部线圈进行。常规成像方案包括轴向T1加权、T2加权、FLAIR、DWI、SWI、DTI和对比增强矢状T1加权序列。DTI使用单次回波平面成像(EPI)序列获取。由于研究的回顾性，DTI参数根据扫描仪场强略有不同。详细的采集参数总结在表1中。

为减少扫描仪间变异性的影响，DTI分析基于来自对侧镜像区域测量的L/N比值。

MRI数据集随后被转移到专用工作站(syngo.via version 10.05.0000.0000, Siemens Healthineers, Erlangen, Germany)，在该工作站上进行后处理和定量DTI分析。后处理包括扩散张量拟合、生成参数图以及自动校正运动和涡流畸变后的ROI定量测量。参数图与解剖序列（特别是FLAIR图像）配准，以确保在病灶周围水肿区域进行解剖学上准确的ROI放置。

从参数图中提取定量DTI衍生参数，包括分数各向异性(FA)、轴向扩散率(AD)、径向扩散率(RD)和平均扩散率(MD)。工作站未直接提供平均扩散率(MD)，因此使用公式MD = (AD + 2 × RD)/3计算，其中AD对应主特征值(λ1)，RD对应第二和第三特征值的平均值((λ2 + λ3)/2)。为所有参数计算病灶-正常(L/N)比值。

2.3. 病变识别和ROI放置

出血性病变主要在SWI和T1加权图像上识别。病灶周围区域被定义为围绕出血核心的脑实质。病灶周围水肿在T2加权FLAIR图像上识别。使用基于感兴趣区域(ROI)的方法进行DTI分析。对于ROI放置，选择了病灶边缘相邻的病灶周围水肿区域（在FLAIR上可视化的，水肿信号最明显的区域）。ROI大小在0.1至0.3 cm²之间。对于每个病变，将相同大小和形状的镜像ROI放置在对侧外观正常的白质中（图1）。故意排除了坏死区域、囊性成分、可见血管、脑脊液空间以及显示胶质增生或慢性缺血相关高信号的区域。测量由经验丰富的神经放射学家进行，他们对诊断不知情，并注意确保病例间ROI放置的一致性。

2.4. 统计分析

所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics for Windows，版本25.0（IBM Corp.，Armonk，NY，USA）进行。使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性。正态分布变量表示为均值±标准差(SD)，并使用独立样本t检验在组间进行比较，而非正态分布变量表示为中位数（四分位距，IQR），并使用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量表示为频率（百分比），并使用连续性校正χ²检验进行分析。

使用受试者工作特征(ROC)曲线分析评估扩散加权成像(DWI)参数的诊断性能，包括分数各向异性(FA)、轴向扩散率(AD)、径向扩散率(RD)和平均扩散率(MD)。对于每个参数，计算曲线下面积(AUC)与95%置信区间(CI)、敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)和总体准确性。使用Youden指数(J = sensitivity + specificity − 1)确定每个DWI度量的最佳临界值，以最大化敏感性和特异性之间的平衡。

使用逻辑回归分析确定恶性肿瘤的独立预测因子。首先，单变量逻辑回归确定候选参数，然后进行纳入人口统计学（年龄，性别）、临床（病灶周围水肿指数[PEI]）和影像变量的多变量模型。每个模型都针对连续参数和基于ROC临界值的二分变量进行评估。报告了比值比(OR)及其对应的95% CI和Wald统计量。对于比率分析，通过将病变侧DTI参数除以其对侧对应参数来计算病灶-正常(L/N)比值。这些归一化比率接受了平行回归和ROC分析，以最小化个体变异性并突出微结构不对称性。所有p值均为双侧，分析中p < 0.05的结果被认为具有统计学意义。

使用组内相关系数(ICC)评估两名独立放射科医生对所有定量DTI测量（病变和对侧外观正常FA、AD、RD和MD值，以及它们的L/N比值）的观察者间一致性，基于用于单次测量的双向随机效应模型，具有绝对一致性[ICC (2, 1)]。报告的系数带有95%置信区间，并根据Koo和Li进行解释，其中低于0.50的值表示差，0.50-0.75为中等，0.75-0.90为良好，高于0.90为优秀可靠性[14]。

为了评估扫描仪异质性的潜在影响，使用χ²检验比较了1.5 T和3 T系统之间患者在病变性质上的分布，并使用Mann-Whitney U检验比较了两个场强子组之间的所有扩散参数。在每个扫描仪子组内重复了良恶性比较的敏感性分析，并将磁场强度添加到每个多变量逻辑回归模型中作为额外协变量，以确认它不是混杂因素。

3. 结果

3.1. 观察者间一致性

在诊断分析之前评估了测量的观察者间可重复性（表2）。对于病变指标，MD的一致性良好（ICC 0.808，95% CI 0.67-0.89），AD和RD显示中等至良好的一致性（ICC 0.745和0.746），而FA显示中等一致性（ICC 0.612，95% CI 0.38-0.77）。提供最强诊断性能的AD和MD L/N比值也表现出良好的一致性（ICC 0.791和0.790）。对侧外观正常实质的一致性相对较低（ICC 0.434-0.653），这是预期的，因为正常组织值的生理范围较窄，而不是测量不一致。所有组内相关系数均具有统计学意义（p < 0.001），证实了用于后续分析的扩散测量的可重复性。

3.2. 患者特征和病灶周围水肿

共纳入41例脑出血病变患者，包括20例良性病变和21例恶性病变。两组在年龄（p = 0.368）、性别分布（p = 0.873）或病变侧化（p > 0.999）方面无显著差异。恶性病变的病灶周围水肿指数(PEI)显著较高（中位数[IQR]：80.6 [37.5–160.2] vs. 34.6 [21.5–71.0]，p = 0.023）（表3）。

3.3. 解剖和诊断分布

恶性病变最常位于额叶（47.6%），主要由高级别胶质瘤（81.0%）和单发转移瘤（19.0%）组成。良性病变分布更为均匀，主要包括静脉缺血性改变（45.0%）、海绵状血管瘤（20.0%）和动脉缺血性病变（15.0%）（补充表S1）。

3.4. DTI指标

定量DTI分析显示恶性与良性出血性病变之间存在明显差异。恶性病变显示显著更高的AD、RD和MD值（所有p < 0.001），以及较低的FA（p = 0.016）。当标准化为对侧实质时，L/N比值提供了更强的区分：与良性病变相比，恶性病变的AD、RD和MD L/N比值显著更高，FA L/N比值显著更低（所有p < 0.001）（图2和图3）。

3.5. 诊断性能

ROC分析显示基于扩散率的参数具有出色的诊断性能，特别是L/N比值（图4）。

3.6. 逻辑回归分析

在单变量逻辑回归分析中，基于扩散率的DTI指标与恶性显著相关（所有p < 0.001），而PEI显示出较弱但显著的预测价值（p = 0.036）。在纳入人口统计学变量和PEI的多变量模型中，扩散衍生参数在连续和ROC阈值模型中均独立与恶性相关，而年龄、性别和PEI在纳入扩散指标后失去统计学意义（补充表S2-S5）。

在41名患者中，29名（70.7%）在1.5 T系统上扫描，12名（29.3%）在3 T系统上扫描，场强与病变性质之间无关联（χ² = 0.010，p = 0.920）。绝对DTI参数或L/N比值在1.5 T和3 T子组之间均无显著差异（所有p > 0.30；所有L/N比值p ≥ 0.90），并且在两个子组内，所有L/N比值在区分良性与恶性病变方面仍然显著。当将磁场强度添加为多变量模型中的额外协变量时，所有扩散参数的比值比基本保持不变，并且磁场强度不是恶性的独立预测因子（所有p ≥ 0.33；单独输入时，OR 0.933 (0.243–3.585)，p = 0.920）。这些发现表明，磁场强度并未显著影响扩散测量，也未混淆其诊断性能（补充表S6-S8）。

3.7. 研究结果总结

总体而言，恶性出血性脑病变与良性病变相比，表现出增加的扩散率和降低的各向异性。基于扩散率的DTI参数——特别是L/N比值——提供了恶性与良性病变之间稳健且独立的区分，而PEI显示出有限的补充价值。

4. 讨论

本研究表明，DTI参数——特别是AD、RD和MD——可以可靠地区分恶性与良性脑病变。这些差异在绝对值和L/N比值中都是一致的，支持将DTI衍生指标作为常规MRI的实用定量辅助手段。

DTI是一种先进的基于扩散的MRI技术，它表征生物组织中水扩散的大小和方向性，从而提供关于白质微结构的间接但定量的信息。FA反映了纤维连贯性和轴突组织，而基于扩散率的参数——包括AD、RD和MD——对细胞外空间扩张、髓鞘破坏和轴突损伤敏感。与常规扩散加权成像相比，DTI允许对微结构完整性进行更详细的评估，特别是在方向性扩散特性得以保留的富含白质的区域[11,15]。

在出血性病变中，病变核心的扩散测量通常不可靠。血液产物、磁敏感效应和演化的血红蛋白分解可能扭曲扩散信号，导致各向异性和扩散率指标的人工改变[9,16]。这些混杂因素限制了病变内扩散分析的诊断价值，并支持关注诊断信息丰富的病灶周围区域。在恶性病变中，该区域可能包含浸润性肿瘤细胞、反应性胶质增生、血管源性水肿、微血管重建和炎症变化，这些变化延伸到可见病变边缘之外[10,17]。这些过程逐渐破坏白质微结构，即使在常规MRI上可能看起来正常的区域。相比之下，良性非肿瘤性出血通常被结构保持完整的实质包围，这些情况下的病灶周围水肿主要反映短暂的血浆渗漏和炎症反应，而不是真正的组织浸润[6,17]。因此，病灶周围区域内的扩散改变在根本上应该在恶性与良性病变之间有所不同。

我们观察到恶性病变中AD、RD和MD的显著增加可能反映了与浸润性肿瘤生长和坏死相关的细胞外体积扩张、组织稀疏和微结构紊乱的组合。相反，较低的FA值与由于轴突损伤和纤维紊乱导致的方向性扩散屏障的损失一致。类似的扩散模式——以增加的扩散率和降低的各向异性为特征——不仅在浸润性恶性肿瘤内，而且在周围的病灶周围区域已有报道，反映了肿瘤浸润[10,16]。先前对急性非肿瘤性脑出血的DTI研究也显示病灶周围水肿区域内的FA降低和MD、AD和RD值增加，支持病灶周围区域表现出可测量的微结构扩散改变的概念[18]。

受试者工作特征分析支持了基于扩散率的DTI指数的强诊断效用，特别是当标准化为L/N比值时。这些发现表明，扩散衍生指标可以补充临床模糊的出血性病变中的常规视觉评估，其中常规形态线索可能被血液产物掩盖。逻辑回归分析进一步强调了扩散参数在调整潜在混杂因素后的独立预测价值，突显了这些指标在各种分析框架中的稳健性。然而，ROC阈值模型中观察到的显著较高的比值比应谨慎解释，因为它们可能部分反映了有限的样本量和强烈的组间分离，而不是真正的临床效应大小。

尽管PEI也显示出统计学意义，但其诊断性能明显较低，表明单独的病灶周围水肿不足以作为独立的鉴别因子。PEI相对较低性能的生物学合理性。病灶周围水肿代表了血管源性液体积聚、炎症变化、反应性胶质增生的异质混合物，以及——取决于潜在病因——不同程度的肿瘤浸润[10,17]。由于水肿范围不能特异性地反映微结构组织破坏，仅基于水肿体积或厚度的指数可能无法捕捉恶性病变的生物学侵袭性。相比之下，扩散衍生参数直接探查组织微结构，因此对病变边缘以外的微妙病理改变更为敏感。与此观察一致，先前关注病灶周围扩散特征的研究表明，病变核心外获得的扩散指标比病变内测量更好地反映肿瘤相关微结构变化。浸润性高级别胶质瘤表现出病灶周围MD和RD的更大增加以及FA的更明显降低，与低级别或非浸润性病变相比[10,15]。

重要的是，病灶周围区域内的扩散异常可能先于常规影像上的明显形态变化，支持DTI作为诊断模棱两可病例中的敏感标志物。这在出血性病变中特别相关，因为急性到亚急性血液产物可能掩盖增强模式和内部结构，导致在初始影像上将肿瘤性出血误解释为原发性自发性脑出血[1,9,19]。最近的研究进一步表明，定量病灶周围扩散指标可能通过反映浸润性生长模式和病灶周围微环境的差异来改善高级别胶质瘤和单发脑转移瘤之间的区分[20]。

在本研究中，恶性病变根据我们的主要目标（区分良性与恶性出血性病变）作为单一组进行分析。然而，探索性三组比较（良性、转移性、原发性恶性）显示，基于扩散率的指标（AD/RD/MD及其相应的L/N比值）在两个恶性亚组中均高于良性病变，而在转移性和原发性恶性肿瘤之间未检测到统计学显著差异——最可能反映了由于转移性样本量小（n = 4）导致的统计能力有限。因此，这些发现应解释为产生假设。

在此背景下，本研究结果与支持DTI在神经肿瘤学影像中诊断效用的大量文献一致。几项研究表明，病灶周围DTI可以通过显示增加的扩散率和降低的分数各向异性来区分肿瘤性病变与炎症、感染和模仿肿瘤的过程，反映更大的微结构紊乱和浸润性行为[5,21,22]。这些观察表明，扩散为基础的微结构改变超出了特定肿瘤实体，并且在各种病理条件下可能仍然具有信息价值。与先前主要关注胶质瘤分级、肿瘤类型分类和主要非出血性实体病变的研究相比，本研究将这些观察扩展到出血性脑病变，并强调了在临床模棱两可情况下病灶周围微结构评估的潜在诊断价值。

本研究应承认几个局限性。首先，回顾性设计可能引入选择偏倚，并导致对影像协议的控制有限。在研究期间，并非所有脑出血患者都常规进行了MRI，这可能导致一定程度的选择偏倚，倾向于临床或影像学上疑似潜在病变的患者。其次，相对较小的样本量可能限制了研究结果的普遍性。第三，所有影像检查均根据扫描仪可用性和临床工作流程使用1.5 T或3 T MRI系统进行。尽管附加分析表明磁场强度对扩散测量或其诊断性能没有显著影响，但在回顾性研究中使用多个MRI系统仍可能引入残留的扫描仪相关变异性，无法完全排除。因此，需要标准化采集协议和多中心验证。第四，并非所有良性出血性病变都可获得组织病理学确认，诊断依赖于临床-影像随访（通常在3-6个月内），这可能将不典型或缓慢发展的肿瘤病例误分类。第五，DTI参数和基于ROI的测量策略本质上是观察者依赖的；尽管应用了标准化放置标准并将测量平均到多个ROI，但无法完全排除ROI选择的某种程度的变异性，特别是考虑到病灶周围水肿区域的微结构异质性。这可能导致不同ROI位置的DTI指标的空间变异性。观察者间可重复性分析显示大多数病变扩散指标具有中等到良好的一致性，特别是提供最高诊断性能的L/N扩散率比值。

对侧正常组织中观察到的较低一致性值可能与正常组织测量相对有限的变异性有关，其中观察者之间的小绝对差异可能按比例降低ICC值。此外，大脑半球之间细微的解剖不对称性和不可避免的ROI放置变化可能进一步导致控制ROI测量的一致性降低。由于这些值作为L/N比值的分母，正常组织测量的变异性理论上可能影响比率指标的可重复性和普遍性。然而，分母中的一致性降低不一定导致相应比值的可重复性降低。可能的解释是，外观正常的白质值表现出相对狭窄的生理范围，使ICC估计特别容易受到观察者之间小测量差异的影响，而病变侧扩散测量显示出更大的受试者间变异性。因此，比率指标的整体方差可能主要由病变侧测量驱动，而不是控制ROI值的小波动。与这一解释一致，本研究中显示最高诊断性能的L/N扩散率比值也表现出中等到良好的观察者间一致性，支持这些比率指标的整体可靠性。

考虑到病灶周围水肿的复杂空间分布，ROI测量中完美的一致性不会被预期。未来使用体积或半自动分割方法的研究可能会进一步改善测量标准化和可重复性。最后，应承认队列异质性。恶性队列是异质的（原发性肿瘤和单发转移瘤），转移性病例数量少（n = 4）限制了有力的亚组比较；需要更大的队列来验证亚型特异性效应。尽管如此，尽管恶性队列中的组织病理学异质性，出血性恶性病变可能仍共享共同的生物学侵袭性特征，包括更高的增殖活性、脆弱的肿瘤新生血管、血脑屏障破坏和细胞外微结构紊乱，这可能导致多个DTI参数的一致病灶周围扩散改变[23]。最近的证据还表明，具有瘤内出血的胶质瘤可能表现出更高的Ki-67指数和更差的临床结果，尽管分子和组织病理学特征多样[24]。

虽然良性队列由具有不同出血和水肿形成机制的异质性非肿瘤性病因组成，但本研究的主要目标不是区分个体良性实体，而是将出血性恶性病变与脑出血的非肿瘤性病因区分开来。在常规临床实践中，放射科医生通常面临更广泛的诊断问题，即出血性病变是否代表潜在的恶性过程或良性状况。类似的DTI研究在解决临床上相关的鉴别诊断时，也将多种肿瘤性和非肿瘤性病变归类为更广泛的诊断类别。例如，先前的DTI研究将多个肿瘤亚型和不同的非肿瘤性病变归入统一的比较队列，同时仍显示这些更广泛诊断类别之间扩散特征的有意义差异[22,25]。因此，将各种良性出血性病变作为单一比较组进行分析被认为既具有临床相关性，又能反映真实世界诊断实践。然而，良性病理之间的差异可能仍影响扩散测量，因为不同的非肿瘤性病理可能表现出不同的病灶周围微结构特征。尽管存在这些局限性，但在多个扩散参数中仍可检测到良性与恶性病变之间的显著差异。

总之，病灶周围DTI衍生扩散率参数是区分脑出血恶性与良性病因的客观、非侵入性生物标志物。这些指标的高诊断准确性和令人鼓舞的可重复性突显了它们在神经肿瘤学影像中的潜在作用，特别是在常规影像不确定的情况下。然而，在常规临床实施之前，仍需要在更大、多中心队列中进行验证，并整合到多参数影像框架中。

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表格

表1. DTI采集参数

表2. DTI参数的观察者间一致性(组内相关系数)

ICC：组内相关系数；CI：置信区间；FA：分数各向异性；AD：轴向扩散率；RD：径向扩散率；MD：平均扩散率；L/N：病灶-正常。ICC使用基于绝对一致性的双向随机效应模型进行单次测量[ICC (2, 1)]估计，并根据Koo和Li解释（差<0.50；中等0.50-0.75；良好0.75-0.90；优秀>0.90）。所有系数均具有统计学意义（p < 0.001）。

表3. 人口统计学、临床和影像特征

^A 独立样本t检验；^B 连续性校正χ²检验；^C Mann-Whitney U检验。IQR：四分位距。

图1. ROI放置策略

病灶周围DTI分析的ROI放置策略。ROI放置在紧邻病变边缘的病灶周围水肿区域内(DTI_ROI1)，并与对侧外观正常的白质镜像(DTI_ROI2)。提取相应的FA、AD和RD值。

图2. 绝对病变DTI参数比较

良性(n = 20)和恶性(n = 21)脑病变之间绝对病变DTI参数的比较。箱线图显示中位数(中心线)、四分位范围(箱)和1.5×IQR须线，叠加个体数据点。(A)恶性病变中分数各向异性(FA)显著较低，而(B)轴向扩散率(AD)、(C)径向扩散率(RD)和(D)平均扩散率(MD)在恶性病变中显著较高。使用Mann-Whitney U检验评估组间差异。

图3. 病灶-正常(L/N)扩散比值比较

良性(n = 20)和恶性(n = 21)脑病变之间病灶-正常(L/N)扩散比值的比较。(A)FA L/N比值在恶性病变中显著较低，而(B)AD、(C)RD和(D)MD L/N比值显著较高，两组之间几乎完全分离。箱线图显示中位数、四分位范围和1.5×IQR须线，叠加个体数据点。使用Mann-Whitney U检验评估组间差异。

图4. 诊断性能的ROC曲线

受试者工作特征(ROC)曲线展示了扩散张量成像(DTI)参数在区分恶性与良性出血性脑病变方面的诊断性能。(A)基于病变衍生DTI参数(FA、AD、RD和MD)的ROC曲线。(B)基于DTI参数的病灶-正常(L/N)比值的ROC曲线，与基于病变的指标相比，显示出改进的区分能力。

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