研究人员已开发出新的化学工具，用于研究与阿尔茨海默病和其他神经系统疾病相关的TAOK蛋白家族。图片来源：Shutterstock
两种新的工具化合物可能有助于科学家研究与阿尔茨海默病和其他神经系统疾病相关的TAOK蛋白。
阿尔茨海默病是痴呆症的主要病因，在美国影响超过700万人。一些治疗方法可以减缓疾病进展，但大多数只是针对症状而非根本生物学原因，且没有一种可以治愈它。
"阿尔茨海默病是一种对科学界开发治愈或预防性治疗的尝试仍然具有抵抗性的疾病，"范德比尔特大学沃伦神经科学药物发现中心的前博士后研究员Daniel Schultz（丹尼尔·舒尔茨）说。
生物学仍然是一个主要障碍
治疗受限的一个主要原因是，不仅对于阿尔茨海默病，而且对于许多神经系统疾病和神经发育障碍，科学家们仍然没有完全理解驱动这些疾病的生物学机制。
研究人员已经确定了可能涉及的基因和蛋白质，但当没有可靠方法来调整这些蛋白质的行为时，研究它们可能极其困难。
工具化合物可以帮助解决这个问题。这些化合物与特定蛋白质结合，增加或减少其活性。尽管由于可能影响其他靶点或引起毒性，许多化合物不适合作为药物，但它们是宝贵的研究工具。通过使用它们，科学家可以探索蛋白质的功能，以及它是否可能对未来的治疗开发有用。
TAOK-1的新控制方法
在最近发表在《ACS化学神经科学》上的一篇论文中，共同第一作者Schultz和药理学系的博士生Lauren Parr（劳伦·帕尔）创建了一种选择性阻断TAOK-1的工具化合物。这种蛋白质与阿尔茨海默病有关，但由于研究人员缺乏适当的工具化合物来研究它，因此一直未得到充分研究。
丹尼尔·舒尔茨。图片来源：范德比尔特大学
劳伦·帕尔。图片来源：范德比尔特大学
大部分工作在WCNDD（沃伦神经科学药物发现中心）进行，由WCNDD执行主任Craig Lindsley（克雷格·林德西）领导。WCNDD是范德比尔特大学内处于临床阶段的生物技术初创公司，其药物发现管道目前包括五个处于I期临床试验的化合物。它也是新成立的范德比尔特治疗进展研究所的创始支柱，该研究所是一个由Lindsley领导的下一代药物发现研究所。
对于这项研究，Schultz、Parr和WCNDD研究团队制作了大量相关化合物，每个化合物都有微小的化学差异，并评估了它们对TAOK-1的影响以及它们是否具有药物特性。
"这个项目展示了WCNDD药物发现基础设施的实力，"Schultz说。他们的协调努力导致了第一个TAOK-1选择性抑制剂的诞生，一种名为VU6083859的化合物，这可能为未来阿尔茨海默病治疗提供早期基础。
意外发现的激活剂
另一种化合物也引起了团队的注意：VU6080195。研究人员发现，它不是抑制TAOK蛋白，而是激活TAOK家族的所有三个成员，这是一个意外的结果。
"我们对TAOK蛋白的理解主要集中在它们的抑制上，所以我们对研究增加其活性的神经学效应的前景感到兴奋，"Schultz说。"作为科学家，我们可能会陷入将项目规划到最细微的细节并期望事情以某种方式进行，所以看到这个意外结果相当有趣。"
克雷格·林德西。图片来源：范德比尔特大学
Schultz希望这两种新开发的工具化合物将鼓励对TAOK家族进行更多研究，该家族在体内模型中受到的关注很少。
更好的工具可以指导治疗
科学家对疾病基本生物学的了解越多，他们开发有效治疗方法的机会就越大。有了这两种新的工具化合物，神经科学家现在有更好的方法来研究与阿尔茨海默病和其他神经系统疾病相关的蛋白家族，这可能有助于为未来的疗法甚至治愈方法奠定基础。
参考文献："Discovery of VU6083859, a TAOK1 Selective Inhibitor, and VU6080195, a pan-TAOK Activator"，作者：Daniel C. Schultz, Lauren C. Parr, Hunter Sweet, Sean Lamb, Julie L. Engers, Nathaniel C. Napier, Hallie G. McKinnie, David Whomble, Valerie Kramlinger, Olivier Boutaud和Craig W. Lindsley，2026年1月14日，《ACS化学神经科学》。
这项研究使用了William K. Warren基金会的资金，并得到了Zenobia和Mark Godschalk阿尔茨海默研究基金、Helen H.和Morris D. Hartman, MD 1910神经学研究基金、沃伦神经科学药物发现中心和范德比尔特治疗进展研究所的支持。
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