一项新型高敏感度细胞疗法成功清除了小鼠体内的三种不同类型实体瘤，这是CAR-T细胞疗法长期攻坚领域的重大突破。但该领域两位领军专家向Fierce Biotech表示，繁重的监管障碍严重阻碍了这一进展。
2月26日发表在《科学》杂志上的研究来自CAR-T细胞疗法先驱米歇尔·萨德莱恩（Michel Sadelain）医学博士的哥伦比亚大学研究实验室。自2010年首次成功用于白血病治疗以来，CAR-T疗法——即从患者体内提取T细胞进行工程化改造以对抗癌症后再回输——已成为血液癌症治疗的基石。但科学家们多年来始终难以将其应用于实体瘤治疗。
萨德莱恩的新方法通过精准定位CD70受体蛋白攻克了关键挑战。该蛋白在多种癌细胞表面含量极低，过去曾被认为根本不存在。该技术成功清除移植到小鼠体内的肾癌、胰腺癌和卵巢癌患者肿瘤样本，解决了实体瘤CAR-T治疗的历史性难题——许多肿瘤细胞缺乏共同靶点。但其他障碍依然存在。
"有些肿瘤会阻碍T细胞进入，"萨德莱恩向Fierce Biotech解释道，"它们非常狡猾，能构建多层防御机制来对抗免疫系统。"
生物难题之外，监管障碍更令人困扰，尤其是美国食品药品监督管理局（FDA）领导层频繁更迭，且监管要求比崛起中的竞争对手中国更为严苛。
宾夕法尼亚大学CAR-T疗法先驱卡尔·朱恩（Carl June）医学博士指出，要将CAR-T转化为有效的实体瘤治疗方案，需要多项细胞工程技术突破，包括扩展细胞可攻击的靶点范围，并确保CAR-T细胞能够穿透并存活于肿瘤内部。但FDA要求每项创新技术必须单独进行临床试验，而非并行测试。
"这正是中国正在赶超我们的原因，"朱恩解释道，"他们能在早期试验中对创新概念进行更快速的测试，而美国系统要求'在获得真正有效的方案前，必须对每个单独组件进行极其缓慢的验证'。"
早在2025年6月FDA细胞与基因治疗圆桌会议上，朱恩就提出了相同担忧。当时卫生官员承诺将削减FDA的繁琐流程，卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪要求与会者提供"任何应废除的法规清单"。
萨德莱恩认同FDA法规下测试组合创新过于繁琐，但这并非CAR-T领域面临的唯一负担。他向Fierce Biotech表示，美国对疗法的制造标准远高于中国或澳大利亚，大幅推升了成本。他建议在早期阶段取消实验性CAR-T需满足良好生产规范的要求，同时仍使用无菌和研究级原料，这将大幅降低试验成本而不影响患者安全。
"筹备这些试验耗费大量时间和资金，导致你有10个好点子却只能开展1项试验，"他说，"当然没人想降低安全标准带来过度风险，但另一方面，也不能通过设置过高障碍来扼杀整个领域。"
针对问询，FDA发言人强调了近期批准百时美施贵宝（BMS）CAR-T产品Breyanzi（liso-cel）用于边缘区淋巴瘤的决定。发言人表示："FDA持续优化监管权限以扩大癌症治疗选择，坚定致力于推进细胞疗法满足罕见癌症患者需求。"
目前萨德莱恩仍在克服障碍前行。鉴于CD70在健康细胞中并不常见且安全性信号良好，他的团队正致力于新CAR-T细胞的生产工艺，并为人体试验筹集资金。
热追踪导弹
许多实体瘤属于所谓"冷肿瘤"，会构筑屏障阻挡免疫系统。即便"热肿瘤"允许免疫细胞进入肿瘤微环境，它们也会遭遇恶劣条件和缺乏共同靶点的多样化癌细胞。
"肿瘤是癌细胞的集合，但远不止于此，"萨德莱恩解释道，"它是一个围绕肿瘤构建的完整小宇宙，包含助其生长的血管系统。"
即使CAR-T细胞进入肿瘤，也必须应对表面分子各异的癌细胞。CD19是CAR-T疗法首个成功靶点，但实体瘤中并非所有细胞都表达该分子。
"多年前我们发现了CD19，现在可以确认这是个理想靶点，"萨德莱恩回忆道，"但对实体瘤而言，CD19的缺失使其失效。"
宾夕法尼亚大学的朱恩也认同："实体瘤缺乏血液癌症中BCMA和CD19这类谱系特异性理想抗原，这是主要难题。"
肿瘤细胞表面有时会零星出现CD70分子，但过去认为它仅存在于部分细胞。萨德莱恩团队通过仔细观察肿瘤细胞图像发现，CD70实际几乎普遍存在——只是含量过低无法被常规方法检测。
当CD70展现出作为某些实体瘤"理想抗原"的潜力后，问题转向如何有效靶向它。该受体在部分细胞表面含量极低，常规嵌合抗原受体（CAR）无法结合。萨德莱恩团队利用CAR-T疗法诞生时不存在的CRISPR工具，开发出更敏感的靶向技术。
研究人员打开T细胞基因组，向T细胞受体添加CD70识别组件。萨德莱恩表示，这"能检测到常规CAR识别所需分子数量的1/10至1/50"。通常T细胞受体仅能识别与特殊复合物HLA结合的靶点，但HLA因人而异，不适合疗法开发。
新方法移除了这种受限的T细胞受体，替换为HLA非依赖型受体，使细胞表面任何靶点都可被攻击。
"它们能以完全不同的方式识别抗原，"萨德莱恩形容这种改造后的T细胞受体。他的团队将其命名为HLA非依赖性T细胞受体（HITs），并视其为更广泛CAR家族的组成部分。
HITs仅是科学家改造CAR-T细胞对抗实体瘤的多项创新之一。包括朱恩在内的许多研究者正在开发双靶向CAR，旨在清除比单靶向方法更多的肿瘤细胞。他表示，其CAR-T公司Tmunity（2022年被吉利德旗下Kite Pharma收购）正将此方法用于胶质母细胞瘤治疗。
朱恩的另一家生物技术公司Dispatch Bio则试图通过病毒激活"冷肿瘤"，使其对CAR-T等免疫疗法敏感。
同靶向CD70的异体CAR-T公司Allogene Therapeutics，目前正开展针对肾细胞癌的1期临床试验。
尽管面临实体瘤CAR-T的监管挑战，萨德莱恩和朱恩对科学前景依然乐观。朱恩特别提到前列腺癌领域，其团队正开展自主学术试验，阿斯利康和强生公司也均有CAR-T产品在研。
"实体瘤中这些细胞的疗效面临多重障碍，这恰恰是人们保持乐观的原因，"萨德莱恩说，"一旦开始理解问题，你就会找到解决方案。"
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