最近一项发表的研究，包括10名本科生，展示了下一代抗体疗法的概念验证。图片来源：Stephen Salpukas
得益于现代疗法，癌症诊断不再等同于自动的死刑判决。但许多患者仍然遭受不良副作用和疗效有限的困扰。在最近发表在《Bioconjugate Chemistry》上的一项研究中，威廉与玛丽学院（William & Mary）研究人员设计了一种抗体-药物偶联物（ADC），有望提高现有获批癌症药物的效力并降低成本。
像携带弹头的制导导弹一样，ADC被设计用来寻找癌细胞并用强力毒素攻击它们。由抗体（导弹的GPS，能够锁定癌症）和药物（有效载荷）组成，它们代表了对传统非靶向癌症疗法的重大改进。McLeod Tyler特聘教授Douglas Young的研究小组将这一下一代方法更进一步。
"If we think of currently approved ADCs as vehicles, having one seat for a payload, our ADC has two," said Young. "This expands the capacity of these therapies to carry more or different types of drugs."
Young说："如果我们把目前获批的ADC想象成只有一座位载荷的车辆，我们的ADC则有两个座位。这扩大了这些疗法携带更多或不同类型药物的能力。"
当在乳腺癌细胞上进行测试时，他们装载了毒素和荧光探针的ADC在八小时内导致了几乎完全的细胞死亡。
"I think the most exciting thing is the development of a new reaction that is rapid and efficient and has application to preparing therapeutics that have enhanced properties," said Young. "This has a lot of potential to make cancer treatments safer and more powerful with fewer detrimental side effects."
Young说："我认为最令人兴奋的是开发了一种快速高效的新反应，可用于制备具有增强特性的治疗药物。这有很大的潜力使癌症治疗更安全、更有效，同时减少有害的副作用。"
Young的实验室使用荧光显微镜来可视化他们的癌细胞并评估ADC对细胞死亡的影响。图片来源：Stephen Salpukas
也许最重要的是，这种反应是生物正交的——这意味着它可以在生物系统内部发生，而不会干扰人体的自然化学过程。
"Of the many known chemical reactions, only a handful can occur under the conditions required by biology—37 degrees Celsius, neutral pH, in water—without disrupting native cellular chemistry," said Young. "In fact, the development of bioorthogonal chemistry was just awarded the Nobel Prize in 2022. So, for undergraduate-led research to expand this rare class of chemistry is truly remarkable."
Young说："在已知的许多化学反应中，只有一小部分可以在生物学所需的条件下——37摄氏度、中性pH值、水环境中——发生，而不会干扰细胞的天然化学过程。事实上，生物正交化学的发展刚刚获得了2022年诺贝尔奖。因此，由本科生主导的研究来扩展这种罕见的化学类别确实是非凡的。"
该研究的作者包括来自Young实验室的10名学生，以及来自加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）和加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的前学生合作者。
Young的实验室活动繁忙，平均任何时候都有20名本科生。图片来源：Stephen Salpukas
设计更好的癌症疗法
自2000年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了14种ADC，包括用于乳腺癌、肺癌和膀胱癌的治疗方法。但与任何创新一样，这些疗法仍然面临挑战。即，ADC并不总是能提供稳定的剂量，而且由于它们通常一次只能携带一种毒素，因此杀灭癌症的能力有限，为疾病复发留下了空间。
"Getting an ADC to deliver a stable, predictable dose is a challenge that arises due to the fundamental building blocks of proteins," said Young. "Proteins can do a lot of cool things, but their functionality is completely made up of 20 naturally occurring amino acids."
Young说："使ADC提供稳定、可预测的剂量是一项挑战，这是由于蛋白质的基本构成单元造成的。蛋白质可以做很多很酷的事情，但它们的功能完全由20种天然存在的氨基酸组成。"
这些氨基酸只使用了元素周期表上118种元素中的5种。它们代码中的这种冗余限制了它们能进行的化学反应。
"When you're trying to attach a drug to a protein, this chemical similarity can make it very hard to control exactly where and how much of the drug you add," said Young. "This leads to problems with drug dosage, stability, and how the body reacts to it."
Young说："当你试图将药物附着到蛋白质上时，这种化学相似性可能使你很难精确控制添加药物的位置和数量。这导致了药物剂量、稳定性和身体对其反应方面的问题。"
Young指出："在实践中，这可能导致患者每次剂量接收的药物量发生变化，这'显然不理想'。"
为克服这一挑战，Young的实验室正在利用非规范氨基酸（ncAAs）。Young表示，ncAAs背后的想法是设计具有新颖反应性的蛋白质，这种反应性在人体内自然不存在。
在当前的研究中，Young的实验室使用ncAA将三键整合到他们的抗体中。这种化学上与其他蛋白质成分完全不同的键，就像闪烁的霓虹灯一样突出，吸引了他们想要附着的毒素。
Young说："插入这个键使我们确信我们的抗体携带了恰好一种药物，因为蛋白质中只有一个可以与其反应的手柄。"
三键和毒素通过实验室先前适应在生理条件下工作的化学反应连接——使其工作而不破坏抗体的精细结构。通过使用此反应引入另一个三键（即另一个化学上不同的手柄），他们的抗体准备好接受另一个有效载荷并成为多价抗体。
Young的实验室活动繁忙，平均任何时候都有20名本科生。图片来源：Stephen Salpukas
用于多价的新型反应
Young说："目前获批的ADC被称为单价，意味着它们只有一个可以附着药物的手柄。我们希望通过设计一种多价复合物来提高灵活性和效力，这种复合物能够携带两种药物或一种药物和一种荧光探针。"
在他的学生进行的一项新型反应中，他们使用三键化学将氨基氧功能连接起来，添加了荧光探针。当在乳腺癌细胞上进行测试时，所得的抗体-毒素-探针偶联物展示了作为多价ADC的概念验证。
Young说："我们的结果证明了创建了一种特异性、强效且可追踪的多价ADC，这对癌症构成了三重威胁。虽然在这项研究中我们使用荧光探针作为第二个有效载荷，但未来的工作可以用另一种药物替代它，通过不同的机制攻击癌症，并对抗治疗抵抗的潜在风险。"
值得注意的是，他们的反应完成得非常快，使用了商业上可获得的试剂，并且以化学家所说的"一锅法"进行，意味着所有步骤都在一个容器中发生。
Young说："对普通人来说，这些可能看起来像是琐碎的细节，但在药物开发领域，这些反应条件非常令人兴奋。如果我们的过程被放大（药物上市时必须这样做），这些条件将使其相当高效且具有成本效益。"
出版详情Robert K. Gourdie等人，《使用单一非规范氨基酸制备多价生物偶联物的氨基氧偶联反应的开发与优化》，《Bioconjugate Chemistry》(2026)。DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5c00517
期刊信息: Bioconjugate Chemistry
由威廉与玛丽学院提供
引用: 本科生扩展癌症药物的化学工具箱 (2026年2月26日)
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