11月4日，2024年 | 9分钟阅读 | Shawna Williams * Twitter * LinkedIn * Facebook * 邮件 * 打印 * iStock, Jian Fan
多家公司探索用于对抗B细胞恶性肿瘤的方法能否重新定位以对抗狼疮、重症肌无力和其他因免疫系统误攻击引起的疾病
上个月，在2024年的Cell & Gene Meeting on the Mesa会议上，前FDA专员Scott Gottlieb建议，CAR T疗法在自身免疫疾病领域的应用正处于一个转折点。确实，几家开发CAR T细胞及相关疗法的公司不仅将其目标定在传统的癌症领域，还瞄准了某些自身免疫疾病，旨在调整免疫系统，使其停止攻击自身组织。
“在未来几年内，我认为CAR T在自身免疫疾病方面的研究将展现出如此变革性的效果，这将吸引大量公众关注，”Gottlieb告诉与会者。这一转变广泛归因于德国免疫治疗中心的Georg Schett领导的一系列小型研究，其中第一项案例研究仅在三年前发表。Schett和他的同事重点关注患有严重系统性红斑狼疮（SLE）和其他与异常B细胞攻击自身组织有关的患者。他们用自体CAR T疗法针对B细胞上的CD19标志物来清除这些细胞，并报告说这导致了长期的疾病缓解。
“他们展示了病情非常严重的患者进入完全缓解状态，并且停用了所有药物，包括免疫抑制剂，”斯坦福大学研究自身免疫疾病的PJ Utz（未参与Schett的研究）说，“对我来说，这非常令人难以置信。”其他学术研究和病例报告也观察到了类似的结果。
尽管肿瘤学和自身免疫疾病是非常不同的领域，但从科学角度来看，旨在调整免疫系统功能的疗法在免疫系统出现故障的疾病中显示出潜力并不令人惊讶。然而，向这一新方向转变绝非易事，Poseida Therapeutics的首席执行官Kristin Yarema说。
“试验设计不同，期望不同，监管路径不同。你知道，这真的完全不同，”她在接受BioSpace采访时说，“因此，我认为聪明的公司需要了解，你不仅需要在细胞疗法方面有深厚的技能和知识，也许还有你的肿瘤学经验。你还需要对自身免疫疾病有非常深入的了解。”
尽管存在这些挑战，多家公司仍在这一领域积极前进，包括Poseida、Bristol Myers Squibb和Kyverna Therapeutics。一些公司，如Schett的研究中所使用的，采用与目前批准用于癌症的自体CAR T方案类似的疗法，而其他公司则在追求更新的模式，如同种异体CAR T或T细胞接合器，后者本身不是细胞疗法，而是影响T细胞活性的抗体。所有这些公司都希望在多样、顽固且有时令人衰弱的疾病群中取得突破。
追溯源头
在今年第二季度的更新中，开发CAR T疗法用于癌症的Arcellx宣布，FDA已批准其针对自身免疫疾病重症肌无力的CAR T产品anito-cel的新药研究申请（IND）。在该疾病中，抗体攻击神经肌肉接头处的蛋白质，导致肌肉无力及相关症状。Anito-cel针对的是B细胞表面的BCMA标志物。
“我们的想法是，如果你能杀死导致疾病的原因的细胞，那么你就追溯到疾病的源头并消除了问题，”Arcellx的首席医学官Chris Heery在接受BioSpace采访时说。
当谈到anito-cel（Arcellx与Kite Pharma合作开发用于多发性骨髓瘤的疗法）时，Heery表示，使该疗法独特的是其使用了一种该公司称为D域的合成结合剂。与其它嵌合抗原受体相比，D域更小、更稳定，他说，因此，更多的D域倾向于出现在细胞表面。这使得公司可以设计出对靶标具有较低亲和力和较低亲和度的D域，以达到治疗效果，这听起来可能违反直觉。“但事实证明，较低的亲和力和较低的亲和度实际上更符合T细胞的天然生物学特性，”他说。
对于目前批准的CAR T癌症疗法和Schett的SLE研究，患者通常会接受化疗，以杀死大量循环的免疫细胞（淋巴细胞），为改造后的扩增细胞回输体内创造条件，这一过程称为淋巴耗竭。Heery表示，目前尚不清楚anito-cel和重症肌无力是否也需要这样做，但在多发性骨髓瘤中，该疗法迄今已与淋巴耗竭一起进行了研究。对于自身免疫疾病，“我们最有可能先尝试……看看我们是否能获得所需的那种深度和持久的益处，”他说。“如果我们做到了，那么我们可能会从那里开始减少淋巴耗竭。”
从货架到临床？
像Arcellx一样，Poseida也希望通过最初为多发性骨髓瘤开发的CAR T疗法在自身免疫疾病中也能证明有效。与Arcellx不同的是，Poseida专门从事同种异体或现成疗法，这意味着来自单个供体的细胞可以被改造、扩增并给予多名患者。Yarema表示，这可以通过避免在专门中心采集和改造每个患者的细胞来实现CAR T疗法的普及化。
Yarema解释说，Poseida不使用病毒载体将CAR插入T细胞，而是通过电穿孔打开细胞并将转座子和基因编辑器送入细胞。避免使用病毒载体的一个优势是没有空间限制，公司可以在单个细胞中插入多个CAR，她说。另一个优势是病毒会导致T细胞分化，而Poseida的转化方法则保持它们处于较少分化的状态，称为干细胞样T记忆细胞。至少在癌症治疗中，这似乎对疗效和安全性有益，Yarema说。
公司尚未开始测试P-BCMACD19-ALL01疗法在自身免疫疾病中的应用，甚至尚未确定具体的目标自身免疫疾病。这些细胞携带针对CD19和BCMA的CAR，因此最有可能受益的疾病是那些涉及浆细胞和其他类型B细胞的疾病，Yarema说。例如，多发性硬化症、重症肌无力和系统性硬化症。
除了这一临床前候选药物外，Poseida还有两个早期临床阶段的同种异体CAR T疗法，与罗氏合作开发用于癌症治疗。其中一个针对BCMA，另一个同时针对CD19和CD20，这两种抗原与大多数类型的B细胞相关。“这些项目也可能适用于自身免疫疾病，”Yarema说。
利用T细胞而不使用CAR
无论是自体还是同种异体，CAR T疗法都涉及编程T细胞以攻击目标疾病的根源。一些肿瘤学领域的公司一直在使用一种非细胞疗法——T细胞接合器——作为实现同一目标的手段；这类药物已用于某些癌症，包括多种血液癌症和广泛期小细胞肺癌。多家公司正在努力扩大市场上的T细胞接合器种类，用于自身免疫疾病以及癌症。
其中之一是位于马萨诸塞州剑桥的Cullinan Therapeutics，该公司前身为Cullinan Oncology。上个月，Cullinan宣布其T细胞接合器CLN-978（最初开发用于一种非霍奇金淋巴瘤）获得了FDA批准进行狼疮的I期研究。据Cullinan称，CLN-978是第一个获得IND批准用于自身免疫疾病的CD19 T细胞接合器。将适应症从肿瘤学扩展到自身免疫疾病对Cullinan来说是一个“自然进展”，首席执行官Jeff Jones在接受BioSpace采访时说。
T细胞接合器是双特异性抗体，一端连接T细胞，另一端连接目标。在CLN-978的情况下，目标是CD19。Jones表示，虽然使T细胞定向目标的机制相同，但T细胞接合器相对于CAR T可能有几个优势。一个是抗体的制造过程比细胞疗法更简单。另一个是他提到的是，这种药物可以通过皮下注射而不是静脉注射给药，使其更方便并降低注射相关副作用的风险。虽然目前尚不清楚治疗一名患者需要多少剂量的CLN-978，但Jones表示，皮下给药的另一个好处是，如果需要的话，可以更容易地多次给药。而且，T细胞接合器不需要淋巴耗竭。
“对于像SLE这样的许多疾病，许多可供患者选择的治疗方法都是为了限制症状……但T细胞重定向疗法提供了一个改变疾病自然史的机会，实际上为以前没有机会的患者提供了缓解的机会，”Jones说。“如果T细胞接合器能以更患者友好的方式被更广泛地采用，无论患者在哪里接受治疗，这都有可能在自身免疫疾病中产生变革性的影响。”
一线治疗潜力？
T细胞重定向疗法在自身免疫疾病中的应用范围有多广仍然是一个开放的问题。根据克利夫兰诊所的数据，有100多种自身免疫疾病，总体上非常常见，影响美国每15人中就有1人。
另一个问题是，特定诊断的哪些患者可能是CAR T或T细胞接合器的良好候选者。在肿瘤学中，目前还没有CAR T被批准作为一线疗法；相反，它们提供给其他药物无效的患者。同样，Schett等人的研究迄今集中于病情较重且对其他类型治疗无反应的自身免疫疾病患者。
但Yarema认为，未来医生可能会在自身免疫疾病诊断初期就考虑使用CAR T。她说，过去，医生的心态往往是治疗应该从效果温和的药物开始，如果需要再逐渐转向更强效的药物，但这种模式已在多种疾病中转变为“重拳出击，尽早治疗，努力让患者达到深度缓解。因为这会导致更好的结果。”基于这一点，“我可以看到[细胞疗法]可能成为患者治疗早期的新标准，”Yarema说。
Utz在表达乐观的同时，也指出了CAR T的一些缺点和需要谨慎的理由。一些接受该疗法的自身免疫疾病患者的病例研究显示，最终出现了复发，“因此它似乎并不是一种治愈方法，至少不是对所有人而言，”他告诉BioSpace。自体细胞疗法“实施起来具有挑战性”，并且需要化疗也是一个负面因素，他说。最后，尚不清楚接受这些治疗后B细胞被耗尽的人在接种疫苗时是否能够产生抗体反应，或者在短期内或长期内是否会容易感染。
然而，当前许多自身免疫疾病的治疗方法，如类固醇，也有其自身的缺点。“患者真正需要的是……不仅能够控制疾病或达到缓解，还能让患者摆脱长期服药的负担，这是一种不断提醒他们患病的负担，”Yarema说。“细胞疗法将是患者期待已久的治疗方法。”
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