一种与结直肠癌相关的肠道毒素可能正在导致年轻人患该疾病的人数急剧增加，根据周三发表在《自然》杂志上的开创性研究显示。
多种有害肠道细菌——包括某些大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和科氏柠檬酸杆菌——会产生一种名为colibactin的毒素。自2005年以来，多项研究表明，这种毒素可以对结肠细胞造成难以修复的DNA损伤，最终可能导致癌症的发生。
加州大学圣地亚哥分校的研究人员表示，这种DNA损伤在年轻患者中尤为明显。研究人员对来自全球11个国家的981名患者的结直肠癌肿瘤进行了DNA测序，发现colibactin相关DNA突变在40岁以下的患者中比70岁以上的患者高出3.3倍。
“大约50%的40岁以下早期结直肠癌患者携带colibactin暴露的特征性标记，”加州大学圣地亚哥分校生物工程和细胞及分子医学教授、该研究的资深作者Ludmil Alexandrov在电子邮件采访中说。
这一发现对于公共卫生具有重要意义，因为近年来年轻人患结直肠癌的比率正在上升。两年前，美国癌症协会报告称，1995年至2019年间，55岁以下人群的结直肠癌诊断率翻了一番，50岁以下人群的晚期疾病发病率每年增加约3%。MD安德森癌症中心微生物基因组学主任Christopher Johnston认为，与colibactin的联系可能是解释这一令人担忧趋势的关键因素之一。
“这可能是关键的一块拼图，”Johnston说。他没有参与这项新研究。
据Alexandrov称，新的研究结果表明，colibactin的损害始于童年时期，导致肿瘤形成的初始DNA变化似乎发生在生命的第一个十年。过去40年的生活方式变化可能使更多儿童更容易在其肠道中拥有大量产生colibactin的细菌株。
“有几种合理的假设，包括早期使用抗生素，这可能会让这些菌株更容易建立；饮食结构的变化，如加工食品消费增加或纤维摄入减少；剖宫产率增加或母乳喂养减少；以及早期集体托儿服务的广泛使用，这可能在关键发育窗口期促进微生物传播。总的来说，这些变化可能使这些微生物更容易在早期生活中获得。”
与此同时，许多问题仍然没有答案。
哈佛大学病理学和流行病学教授Shuji Ogino表示，目前尚不清楚是否有些人对colibactin的DNA损伤效应更敏感，或者是否可以明确归因于特定的生活方式模式。
产生colibactin的细菌并不是唯一与结直肠癌相关的细菌。近年来，Ogino和Johnston都发表了研究，将另一种肠道微生物——具核梭杆菌——与该疾病的发展联系起来。Alexandrov建议，虽然产生colibactin的物种可能引起驱动肿瘤形成的初始突变，但具核梭杆菌可能通过促进肿瘤增殖和逃避免疫系统来促进疾病发展。
然而，Johnston表示，这是另一个需要进一步研究的领域；结直肠癌的最初原因可能是多种微生物及其毒素共同作用的结果。
“微生物相互作用可能会放大这些影响，”他说。“例如，在家族性腺瘤性息肉病患者中，研究表明，当脆弱拟杆菌与产生colibactin的大肠杆菌共存时，DNA损伤显著增强。”
在未来两到三年内，Alexandrov和他的同事计划开发一种非侵入性测试，利用粪便样本确定人们是否曾接触过产生colibactin的细菌。
“目标是识别出那些早期结直肠癌风险较高的个体，理想情况下是在任何疾病发生之前，”他说。“我们希望这些人能够定期接受检查。”
鉴于越来越多的证据表明colibactin在这些疾病中的作用，科学家们表示，现在有必要探索预防措施，如靶向益生菌或疫苗。
“考虑到可重复证据的丰富性，针对这些特定微生物的靶向干预措施现在是必要的，”Johnston说。
“基于疫苗的方法是一个合乎逻辑的下一步，比如开发一种儿童疫苗，可能带有加强剂，以生成对产生colibactin的大肠杆菌的免疫记忆，”他说。“这里的警告是，这是一个长期的游戏，需要在接种疫苗的个体中随时间观察年轻结直肠癌的发病率，这可能需要几十年的时间。”
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