肠道VIP能神经元调控上皮源性警报素。来源：Nature Immunology（2025）DOI: 10.1038/s41590-025-02326-0
你的肠道表面之下隐藏着庞大的神经网络——神经元数量堪比脊髓。来自葡萄牙里斯本Champalimaud基金会（CF）的新研究表明，在小鼠体内这个"第二大脑"能决定免疫系统该进入攻击模式还是启动组织修复。由于人类存在相同的受体系统，这一发现可能对肠道疾病、感染及炎症相关癌症产生重要影响。这项研究契合了今年诺贝尔生理学或医学奖强调的主题——理解免疫系统如何维持平衡（该奖项表彰了免疫耐受领域的发现）。
"肠道不仅是消化食物的管道，更是神经与免疫系统持续对话的高度活跃器官，"该研究资深作者、CF免疫生理实验室首席研究员Henrique Veiga-Fernandes表示。
发表于Nature Immunology的这项研究，不仅首次捕捉到肠道内神经系统、上皮细胞与免疫系统之间未知的三方对话，还破译了实现这些交流的分子语言。
攻击还是修复？
研究始于一个简单问题：免疫系统如何判断何时发起进攻、何时启动修复？
"免疫系统必须执行两种截然相反的功能，"Veiga-Fernandes解释道，"它需要清除被感染或癌变的细胞，同时在组织受损时促进修复再生。我们想弄清身体如何在这两种完全不同的程序间抉择。"
研究团队聚焦于一种名为VIP（血管活性肠肽）的神经化学信使，它由肠道特定神经元释放。他们发现邻近的上皮细胞拥有VIP受体VIPR1，如同接收天线。这些上皮细胞构成身体与外界的前线屏障，持续暴露于食物、微生物及潜在病原体中。
肠道的调控杠杆
当研究团队在小鼠体内激活VIP释放神经元时，肠道上皮细胞开始产生刺激I型免疫反应的细胞因子——即清除细菌和感染细胞的"杀伤模式"。但当他们阻断上皮细胞中的VIPR1受体时，平衡发生逆转：杀伤反应减弱，而驱动修复和对抗寄生虫的II型免疫反应显著增强。
这种转变令人震惊。缺乏上皮VIPR1受体的小鼠对沙门氏菌等细菌感染更易感，却对寄生蠕虫表现出更强抵抗力。
"这是最大惊喜，"研究第一作者Roksana Pirzgalska表示，"我们意识到肠道神经元不仅局部微调免疫力，更在协调完全不同的免疫程序。"
换言之，肠道神经系统如同铁路道岔，感知环境并决定免疫系统该走哪条轨道。当"杀伤轨道"启动时，免疫细胞巡逻肠壁清除细菌和癌细胞；当"修复轨道"启用时，同一组织则专注于再生——重建阻挡有害微生物的精密上皮屏障。
但上皮细胞接收VIP信号后如何传递信息？"我们发现这些细胞将神经信号转化为分子指令集——即'细胞因子'混合物，这是免疫系统的化学信使，"Pirzgalska解释道。
"可将细胞因子视为上皮细胞与免疫细胞对话的语言。不同免疫细胞对细胞因子有特定受体，因此释放的细胞因子类型决定了免疫系统选择攻击还是修复。"
"文明病"的根源
团队发现该神经调控开关与进食行为紧密关联，因而受日常生物节律影响。进食会刺激VIP神经肽产生，这符合进化逻辑：每餐都可能摄入病原体，此时激活杀伤轨道有助于保护肠道。
"问题在于，"Veiga-Fernandes指出，"现代生活打乱了这种节律。当人们深夜进食或轮班工作时，免疫系统会卡在杀伤模式。这意味着肠道无法获得正常的休息修复期。"
他补充道，这可能导致所谓"文明病"负担加重——慢性炎症、代谢紊乱和癌症。"我们的发现表明，当昼夜节律与进食模式不同步时，肠道神经-免疫开关可能错位，阻碍肠道正常再生。"
从小鼠到人类——超越肠道
尽管实验在小鼠身上进行，研究人员证实人类肠道上皮细胞同样表达VIPR1受体，暗示该神经-上皮通讯系统在人体中存在。Champalimaud临床中心的临床医生（包括Ricardo Rio Tinto）协助在人体组织中验证了这些发现。
"这是首个明确证据，证明肠道中响应进食等行为信号的神经元，能通过上皮细胞直接协调免疫反应——不仅限于局部，更作用于全身层面，"Veiga-Fernandes表示。
"Pirzgalska补充道："这完美展现了行为与免疫力的紧密关联。"
Veiga-Fernandes实验室现正探索大脑信号如何与所谓"脑体轴"上的神经-上皮回路交互，以及神经系统在其他器官（尤其在癌症和肥胖背景下）可能运作的类似"铁路道岔"机制。
"我们越来越意识到，身体没有孤立运作的部分，"他表示，"神经系统、免疫系统、微生物组、代谢——它们昼夜不停地持续对话。"
因此，下次你深夜进食时，请想想肠道中那些无声穿行的列车，正在黑暗中切换轨道。
更多研究信息：Roksana M. Pirzgalska等，《神经-上皮VIP–VIPR1互作差异调控肠道I型与II型免疫》，Nature Immunology（2025）DOI: 10.1038/s41590-025-02326-0
期刊信息：Nature Immunology
资料来源：未知领域的Champalimaud中心
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