胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已彻底革新了肥胖、糖尿病及其他常见疾病的治疗方法。然而，它们可能也能治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的希望刚刚遭受重大打击。
今天，丹麦制药公司诺和诺德赞助的两项大型随机、安慰剂对照试验结果显示，阿尔茨海默病患者服用GLP-1药物司美格鲁肽的口服制剂后，与安慰剂相比，疾病进展并未减缓。不过，该药物确实改善了某些未指明的疾病指标。
尽管GLP-1药物曾显示出可预防神经退行性疾病的迹象，但许多研究人员认为，一旦疾病开始发展，它们可能不太可能提供帮助。诺和诺德首席科学官马丁·霍尔斯特·兰格(Martin Holst Lange)在关于这些发现的新闻稿中表示："尽管成功可能性较低，但我们有责任探索司美格鲁肽的潜力。"
这两项试验被称为evoke和evoke+，是有史以来在神经退行性疾病中进行的规模最大的、持续时间最长的GLP-1试验，共招募了约3800名早期阿尔茨海默病患者，并跟踪观察了2年。两项试验都将参与者随机分配，接受每天最高14毫克的司美格鲁肽或安慰剂治疗。(evoke+试验中招募了更多有脑血管疾病影像学证据的患者，这种情况常与阿尔茨海默病同时发生。)
但在观察到司美格鲁肽对临床痴呆评定量表总和(CDR-SB)——阿尔茨海默病试验中广泛使用的认知和功能评估指标——没有效果后，该公司取消了原计划的1年试验延长。该公司计划在下月初于圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验会议上分享更多结果。
这项试验部分是受到GLP-1药物可预防神经退行性疾病的迹象启发的。在动物研究中，它们已显示出对神经元的强大保护作用，而服用这些药物治疗糖尿病的人群中，帕金森病或阿尔茨海默病的发病率也有所降低，包括与其他糖尿病治疗相比。
但在神经退行性过程开始后阻止它则是另一回事。今年早些时候，另一种GLP-1抑制剂艾塞那肽的临床试验显示，对帕金森病患者的病情进展没有减缓作用，尽管早期人体研究结果令人鼓舞。
多伦多大学(UToronto)的内分泌学研究员、GLP-1专家丹尼尔·德拉克(Daniel Drucker)没有参与这项试验，他认为这些药物可能更有希望帮助阿尔茨海默病患者。他指出，这些药物已知会干扰与该疾病相关的各种过程。他说："这些药物改善了大脑胰岛素抵抗。它们提高了神经元存活率。在一些[动物]研究中，它们确实减少了斑块"，他指的是β-淀粉样蛋白的积聚，这是阿尔茨海默病的标志。"它们减少了脑部炎症。它们确实与神经元上的受体进行通讯。"
研究人员表示，这类药物的安全记录可能也促进了该试验的进行——至少不太可能造成严重伤害。"我认为他们以如此明确的方式在神经退行性疾病中承担风险是很好的，"同样在多伦多大学工作的帕金森病研究员洛林·卡利亚(Lorraine Kalia)说。
尽管结果令人失望，但德拉克表示，从尚未报告的其他结果细节中将出现重要发现。他和其他人好奇进一步分析是否会显示司美格鲁肽对大脑具有抗炎作用。试验的规模之大以及招募的大量非糖尿病或非肥胖患者，也应该能澄清该药物更广泛的抗炎特性是否独立于体重减轻，正如先前研究所表明的那样。德拉克补充说，试验招募了"许多脆弱、衰弱的人"，这将使科学家有机会看到导致脂肪和肌肉流失的GLP-1药物在这些患者中的安全性。
德拉克自1980年代以来一直研究GLP-1激素，他表示："我们取得了如此惊人的进展。"他指出，GLP-1药物降低了心脏病发作、中风和其他心血管问题的风险，并且不断有新的有益特性被发现。
卡利亚表示，在帕金森病或阿尔茨海默病中，很难判断一种在体内明显起作用（因为它导致体重减轻）的药物是否以足够的量到达大脑并产生效果。这使得很难弄清楚GLP-1激动剂可能带来的好处，因为它们具有多种功能并影响多个身体系统。她说："如果你有一种药物能做很多不同的事情，那很好。但另一方面，你怎么知道它实际上在做哪些事情？"
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