胰腺癌是最致命的癌症之一，大多数患者在疾病已扩散至全身后才被确诊。转移性病例的五年生存率仅维持在2-3%左右，中位生存期通常以月计而非年计。如今，加州大学洛杉矶分校研究人员开发出一种新型免疫疗法，为这种数十年来对治疗进展始终顽固抵抗的疾病带来新希望。
在发表于《美国国家科学院院刊》的研究中，该团队详细阐述了名为CAR-NKT细胞疗法如何追踪并摧毁胰腺肿瘤，即使肿瘤已转移至其他器官。
"在临床前研究中开发一种能同时靶向原发肿瘤及其转移灶的疗法——一种随时可用的现成疗法——代表了我们治疗该疾病的根本性转变，"资深作者、加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学教授兼Eli and Edythe Broad再生医学与干细胞研究中心成员Lili Yang博士表示。
该疗法使用经工程改造的免疫细胞，可从捐赠血液干细胞大规模生产并储存备用。此方法提供每剂约5000美元的即时治疗选择——仅为当前个性化细胞疗法成本的一小部分，后者可能高达数十万美元且需数周制造时间，而许多胰腺癌患者根本无法等待。
突破癌症堡垒
"CAR-T细胞疗法已彻底改变某些血液癌症的治疗，但在对抗胰腺癌等实体瘤方面一直举步维艰。胰腺肿瘤构建由结缔组织和抑制性免疫细胞组成的致密保护屏障，阻碍治疗细胞抵达癌变部位。更棘手的是，这些肿瘤堪称伪装大师，不断改变分子标记以逃避检测。
为克服这些障碍，Yang团队采用一种罕见但强大的免疫细胞——不变自然杀伤T细胞（NKT细胞）。当配备针对间皮素（胰腺癌细胞表面蛋白）的嵌合抗原受体（CAR）时，这些细胞获得通过多种独立机制同步攻击肿瘤的能力。
"我们实质上是包围肿瘤，切断其所有逃生路线，"第一作者、加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心培训项目博士后Yanruide（Charlie）Li博士表示。
"即使癌症试图通过改变分子特征逃避某一攻击路径，我们的疗法也会同时从其他多个角度发起攻击。肿瘤根本无法快速适应。""
无处不在的肿瘤追踪能力
"转移性胰腺癌最具挑战性的问题之一是，肺部和肝脏的扩散肿瘤对免疫细胞而言极难抵达和渗透。传统CAR-T细胞常被阻挡在肿瘤部位外，无法穿透致密组织屏障。
加州大学洛杉矶分校团队采用专门设计的高级临床前模型测试该疗法，这些模型精确模拟人类胰腺癌的严苛条件——相比标准测试方法设定了更高的成功标准。
"许多在简单实验室模型中前景光明的治疗方法在患者身上完全失败，"研究合作者、加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学教授Caius Radu博士指出。
"我们使用了肿瘤在胰腺原位生长的模型，以及针对肝脏（最常见的致命转移部位之一）的转移模型。该疗法在两种环境中均有效，这确实令人鼓舞。"
在这些严格测试中，CAR-NKT细胞展现出卓越的肿瘤归巢能力。
"这些细胞表达高水平趋化因子受体——如同分子GPS系统，直接引导它们抵达肿瘤部位，"Li解释道，"肿瘤在肺部，它们就去肺部；肿瘤在胰腺，它们就去胰腺。它们主动搜寻并渗透任何隐藏的癌细胞。"
在针对不同胰腺癌小鼠模型的测试中，包括胰腺内生长的肿瘤、已转移至其他器官的肿瘤以及皮下生长的肿瘤，该疗法持续减缓肿瘤生长并延长生存期。
即使在严酷的炎症性肿瘤环境中，治疗细胞仍保持强大的抗癌效力，且极少出现耗竭迹象——这是导致其他细胞疗法随时间失效的常见问题。
打造普适性治疗方案
"除多角度抗癌能力外，该平台解决了限制细胞疗法可及性的关键障碍：时间、制造复杂度和成本。
当前细胞免疫疗法需收集每位患者的免疫细胞，送至专业机构进行基因改造，数周后再将改造细胞回输患者体内。对晚期胰腺癌患者而言，数周的治疗延迟可能是致命的。
Yang团队采取了根本不同的策略。由于NKT细胞天生与任何免疫系统兼容且不会引发危险排斥反应，可通过可扩展系统从捐赠血液干细胞大规模生产。单次捐赠即可提供足够数千次治疗的细胞。"
一策多用：对抗多种癌症
"由于该疗法靶向间皮素——一种在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中同样高表达的蛋白——相同细胞产品可能适用于多种癌症类型。团队已在独立临床前研究中证实该疗法对三阴性乳腺癌和卵巢癌的有效性。
"我们几乎每天收到询问，人们想知道新细胞疗法能否帮助治疗他们的亲人，"Li表示，"满足这一关键医疗需求是我们的动力所在。"
随着所有临床前研究完成，团队正准备向食品药品监督管理局（FDA）提交申请以启动临床试验。
"胰腺癌患者亟需更佳治疗选择，"同为加州大学洛杉矶分校健康Jonsson综合癌症中心成员的Yang强调。
"我们开发出高效、安全、可扩展且经济的疗法。下一步关键在于证明它能在患者身上取得与临床前研究相同的成效。"
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