肠道神经开关如何引导免疫系统反应
这项研究属于更广泛努力的一部分，旨在理解免疫系统如何维持平衡——今年诺贝尔生理学或医学奖授予免疫耐受领域的发现，正凸显了这一主题的重要性。
"肠道不仅是一根消化食物的管道——它是一个高度活跃的器官，神经系统与免疫系统在此持续对话，"该研究资深作者、Champalimaud基金会（Champalimaud Foundation）免疫生理学实验室首席研究员亨里克·韦加-费尔南德斯（Henrique Veiga-Fernandes）表示。发表在《自然·免疫学》（Nature Immunology）上的这项研究，不仅捕捉到肠道中神经系统、上皮细胞和免疫系统之间此前未知的三方对话，还破译了实现这些交流的分子语言。
杀伤还是修复？
故事始于一个简单问题：免疫系统如何判断何时发起进攻、何时进行修复？
"免疫系统必须执行两种相反的功能，"韦加-费尔南德斯解释道，"它需要清除受感染或肿瘤细胞——但也必须在组织受损时促进修复和再生。我们想理解身体如何在这两种截然不同的程序间做出决策。"
研究团队聚焦于一种名为VIP（血管活性肠肽，vasoactive intestinal peptide）的神经化学信使，它由肠道特定神经元释放。他们发现邻近的上皮细胞拥有VIP受体VIPR1，其作用如同接收天线。这些上皮细胞构成身体与外界之间的第一道防线，持续暴露于食物、微生物和潜在病原体中。
肠道的调控杠杆
当研究团队在小鼠体内实验性激活VIP释放神经元时，肠道上皮细胞开始产生刺激I型免疫反应的细胞因子——即身体的"杀伤模式"，用于消灭细菌和感染细胞。但当他们阻断上皮细胞中的VIPR1受体时，平衡发生逆转：杀伤反应减弱，而驱动修复和抵抗寄生虫的II型免疫反应则显著增强。
这种转变极为显著。上皮细胞缺乏VIPR1的小鼠对沙门氏菌等细菌感染更为脆弱，却对寄生虫更具有抵抗力。"这是重大发现，"该研究第一作者罗克萨娜·皮尔兹加尔斯卡（Roksana Pirzgalska）表示，"我们意识到肠道神经元不仅局部微调免疫，还在协调完全不同的免疫程序。"
换言之，肠道神经系统如同铁路道岔，感知环境并决定免疫系统应选择哪条路径。当"杀伤"路径激活时，免疫细胞巡逻肠壁，清除细菌和肿瘤细胞；当"修复"路径启动时，同一组织则专注于再生——重建阻挡有害微生物的精细上皮屏障。
但上皮细胞接收VIP信号后如何传递信息？"我们发现这些细胞将神经信号转化为一组分子指令——即'细胞因子'鸡尾酒，即免疫系统的化学信使，"皮尔兹加尔斯卡解释道，"可将细胞因子视为上皮细胞与免疫细胞对话的语言。不同免疫细胞拥有不同的细胞因子受体，因此释放何种细胞因子决定了免疫系统是攻击还是修复。"
文明病的根源
团队发现该神经开关与进食行为紧密关联，因而与日常生物节律息息相关。进食会刺激VIP神经肽产生——从进化角度看合乎逻辑：每餐都伴随摄入病原体的风险，此时激活杀伤路径有助于保护肠道。
"问题在于，"韦加-费尔南德斯指出，"现代生活打乱了这一节律。当人们深夜进食或轮班工作时，免疫系统会卡在杀伤模式。这意味着肠道无法获得正常的休息修复期。"
他补充道，这可能导致所谓"文明病"负担日益加重——慢性炎症、代谢紊乱和癌症。"我们的发现表明，当昼夜节律与进食模式不同步时，肠道神经免疫开关可能时机错乱，阻碍肠道正常再生。"
从小鼠到人类——超越肠道的启示
尽管实验在小鼠身上进行，研究人员证实人类肠上皮细胞同样表达VIPR1受体，暗示该神经-上皮通讯系统在人体中存在。Champalimaud临床中心的临床医生（包括里卡多·里奥·廷托/Ricardo Rio Tinto）协助在人体组织中验证了这些发现。
"这是首个明确证据，证明响应进食等行为信号的肠道神经元，能通过上皮细胞直接协调免疫反应——不仅局限于局部，而是影响全身水平，"韦加-费尔南德斯表示。"这完美诠释了行为与免疫的紧密交织，"皮尔兹加尔斯卡补充道。
韦加-费尔南德斯实验室正探索大脑信号如何与沿"脑体轴"的神经-上皮回路互动，以及神经系统在其他器官（尤其在癌症和肥胖背景下）可能运作的类似"道岔"机制。"我们日益认识到，"他说，"身体没有任何部分独立运作。神经系统、免疫系统、微生物组、代谢——它们日夜持续对话。"
因此，当下次深夜进食时，请想想肠道中无声运行的列车，正在黑暗中切换轨道。
参考文献： Pirzgalska RM, Henriques-Alves B, Raposo B, 等. 神经上皮VIP–VIPR1相互作用差异调控肠道I型与II型免疫反应. Nat Immunol. 2025;26(12):2244-2255. doi: 10.1038/s41590-025-02326-0
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