电子显微照片展示了表达girdin的巨噬细胞如何通过将吞噬体(P)与细胞的溶酶体(L)融合形成吞噬溶酶体(PL)来中和病原体，这是病原体和细胞碎片被分解的区域（左图）。此过程对维持细胞稳态至关重要。在缺乏girdin的情况下，这种融合失败，使病原体能够逃避降解并逃脱中和（右图）。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学
加州大学圣地亚哥分校的研究人员解决了一个长达数十年的争论，该争论涉及第一个与克罗恩病相关的基因在发展这种自身免疫性疾病风险增加中的作用。
人类肠道包含两种巨噬细胞，或特化的白血细胞，它们在维持消化系统平衡方面有着截然不同但同样重要的作用。炎症性巨噬细胞对抗微生物感染，而非炎症性巨噬细胞则修复受损组织。在克罗恩病——一种炎症性肠病(IBD)中——这两种巨噬细胞之间的不平衡可能导致慢性肠道炎症，损害肠壁并引起疼痛和其他症状。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员开发了一种新方法，将人工智能(AI)与先进的分子生物学技术相结合，以解码决定巨噬细胞成为炎症性还是非炎症性的因素。
该研究还解决了一个长期存在的谜题，即NOD2基因在这种决策过程中的作用。NOD2于2001年被发现，是第一个与克罗恩病风险增加相关的基因。
研究人员使用强大的机器学习工具，分析了来自受IBD影响的结肠组织和健康结肠组织的数千种巨噬细胞基因表达模式。他们识别出一个由53个基因组成的巨噬细胞基因特征，能够可靠地区分反应性炎症性巨噬细胞和组织修复巨噬细胞。
这53个基因中的一个编码一种名为girdin的蛋白质。进一步分析显示，在非炎症性巨噬细胞中，NOD2蛋白的特定区域与girdin结合。这抑制了过度炎症，清除了有害微生物，并允许修复IBD造成的组织损伤。但最常见的克罗恩病NOD2基因突变删除了girdin通常会结合的基因部分。这导致炎症性和非炎症性巨噬细胞之间的危险失衡。
加州大学圣地亚哥分校生物医学科学博士生、共同第一作者马希塔·什里·阿南达查尔（中），与学生研究助理贾斯敏·萨勒姆（左）和普拉迪普塔·戈什医学博士（右）一起。图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学
"NOD2充当身体的感染监视系统，"加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、资深作者普拉迪普塔·戈什医学博士说。"当与girdin结合时，它能检测入侵的病原体并通过迅速中和它们来维持肠道免疫平衡。没有这种伙伴关系，NOD2监视系统就会崩溃。"
研究人员随后通过比较缺乏girdin蛋白的克罗恩病小鼠模型与girdin完整的模型，确认了NOD2和girdin之间相互作用的重要性。他们发现，缺乏girdin的小鼠肠道微生物组失衡，并发展出小肠炎症。它们经常因脓毒症而死亡，这是一种免疫系统对感染产生过度反应，导致全身炎症和重要器官损伤的情况。
"肠道是一场战场，巨噬细胞是和平维护者，"加州大学圣地亚哥分校医学院助理项目科学家、共同第一作者加加南·D·卡特卡尔博士说。"人工智能首次让我们能够清晰定义并追踪两支对立队伍中的参与者。"
通过结合AI驱动的分类、机制生物化学和小鼠模型，该研究解决了克罗恩病领域长期存在的争论之一。这些发现不仅解释了关键基因突变如何驱动疾病，还可能有助于开发旨在恢复girdin和NOD2之间关系的治疗方法。
该研究发表在《临床研究杂志》上。
更多信息：加加南·D·卡特卡尔等，独特的结肠炎相关巨噬细胞驱动NOD2依赖的细菌感知和肠道稳态，《临床研究杂志》(2025)。DOI: 10.1172/jci190851
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