通过生物标志物靶向疗法启动早期干预以延缓阿尔茨海默病进展 - 认知障碍

摘要

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的痴呆形式，影响约九分之一65岁以上美国人群。随着AD进展，患者会出现记忆力和解决问题能力下降等痴呆症状，以及因严重神经元死亡导致的行为变化。尽管该病的具体病因尚不明确，但AD主要特征是两种蛋白的异常：淀粉样蛋白β(Aβ)和tau蛋白，这些蛋白标志物可在痴呆症状出现前数年就已存在。由于蛋白生物标志物早期出现，启动AD早期干预至关重要——在AD晚期显著神经元死亡和认知能力下降之前靶向tau和Aβ蛋白。目前的干预措施主要针对晚期AD，仅能缓解症状而无法延缓疾病进展。一些药物如Aβ靶向抗体已上市并能减缓AD进展，但仍在患者中引起诸多不良反应。鉴于当前干预措施的不足，有必要进一步研发在AD早期靶向Aβ和tau蛋白的疗法以减缓疾病进展。目前正开发的未来干预措施有望早期靶向这些生物标志物，为AD治疗带来光明前景。开发在AD早期靶向Aβ和tau蛋白的药物可延缓疾病进展和症状出现，从而提高AD患者的生活质量。

关键词： 阿尔茨海默病(AD)、早期干预、淀粉样蛋白β(Aβ)、tau蛋白、神经纤维缠结(NFT)、轻度认知障碍(MCI)、正电子发射断层扫描(PET)、神经丝轻链(NfL)

引言

AD是一种以进行性认知能力下降为特征的神经退行性疾病。AD分为几个阶段：早期包括无症状的临床前期AD，以及表现为轻度认知障碍(MCI)的AD，后者是个体记忆和思维能力轻微下降但不影响日常生活的阶段。MCI主要基于认知症状进行临床诊断，而早期AD诊断则基于临床体征和AD特异性生物标志物的存在。晚期AD以痴呆发作为特征，患者在记忆和语言能力方面遇到严重困难。大多数患者在晚期AD被诊断和治疗。然而，目前的晚期AD治疗仅能针对AD症状，而非与AD相关的神经病理变化，如Aβ斑块和NFT的形成和聚集。由于晚期AD存在显著的神经元死亡，这些治疗无法减缓AD进展。

然而，靶向AD生物标志物的新诊断策略和治疗方法在疾病早期（如无症状期和MCI阶段）正在改变AD治疗领域，因为它们能够减缓疾病进展，而以往的晚期治疗方法则无法做到这一点。早期阶段治疗针对的两种主要蛋白标志物是：由Aβ蛋白组成的淀粉样蛋白斑块和由tau蛋白组成的神经纤维缠结(NFT)。这些生物标志物可在早期AD出现，比认知症状出现早数年，可通过正电子发射断层扫描(PET)和各种血液检测发现。通过在早期AD靶向生物标志物治疗AD，有可能在严重认知症状出现前减缓疾病进展，而以往使用的晚期治疗则大多无效。

一些Aβ靶向抗体干预措施，如lecanemab和donanemab，已获得FDA批准用于早期AD。尽管在临床试验中显示出高疗效，但Aβ靶向抗体仍存在广泛不良反应。其他药物如胆碱酯酶抑制剂也已获准用于AD早期，但不靶向AD生物标志物，因此对减缓疾病进展无效。由于靶向生物标志物的干预措施已被证明在减缓疾病进展方面更为有效，目前正开发多种抗体、疫苗和其他治疗方法，以减缓早期AD患者的疾病进展。这些干预措施主要靶向tau和Aβ，为早期AD治疗的未来带来希望。然而，由于对AD确切神经病理病因的不确定性以及早期AD诊断的困难，早期AD和可能的干预方法仍存在许多研究空白。该领域的更多研究将有助于更好地理解如何在显著神经元死亡前减缓或预防认知能力下降，从而提高AD患者的生活质量，甚至可能逆转或预防疾病进展。

本综述概述了与早期AD相关的生物标志物，以及成像技术如何检测这些生物标志物以在早期诊断AD。综述随后考虑了当前的晚期AD药物，并将其与靶向AD生物标志物的早期AD药物进行比较，评估其无效性。最后，综述考察了几种目前获批和仍在开发中的早期AD治疗方法，这些方法为减缓AD进展带来了光明前景。通过分析早期AD中存在的生物标志物以及当前和未来的早期干预措施，本综述旨在解决早期AD干预文献中的当前空白，强调这些干预的必要性并促进进一步研究。

方法

本手稿回顾了涵盖AD涉及的生物标志物、当前干预方法和未来干预措施的主要研究论文。文献检索主要通过PubMed进行，尽管一些参考文献是通过Google Scholar找到的。临床试验检索也在clinicaltrials.gov上进行，以识别已进行的临床研究，以支持早期和未来干预部分中提到的药物的有效性。PubMed上的搜索是通过使用"阿尔茨海默病"和"早期干预"以及"淀粉样蛋白β"和"tau"和"MCI"等关键词进行的。排除了过去五年之前发表的论文，但针对五年前开发的AD干预措施的论文除外。研究结果和药物有效性的关键发现已纳入综述。在clinicaltrials.gov上搜索临床试验所使用的关键词是各种AD药物的名称，如"lecanemab"和"donanemab"以及其他所有包含的干预措施。排除了涉及严重AD患者的临床试验。

早期生物标志物与疾病进展

尽管该领域已进行了大量研究，但由于各种遗传、环境和分子因素对AD发病机制的复杂相互作用，AD的主要驱动因素仍不明确。然而，当前研究认为AD最常见的神经病理标志是淀粉样蛋白斑块和NFT，主要由Aβ蛋白和tau蛋白的异常积累组成。细胞外Aβ沉积的错误折叠和自组装导致脑和脑血管中神经组织形成聚集体，从而导致神经元丧失和突触功能障碍。脑脊液(CSF) Aβ是AD最敏感的生物标志物，对AD检测的敏感性约为96.4%。NFT是过度磷酸化的结果，导致tau蛋白从微管上脱离并异常堆积，从而导致神经元损伤。因此，AD患者tau水平升高，CSF中的总tau敏感性和特异性均约为90%。此外，血浆中存在的基于血液的生物标志物，如Aβ42和p-tau，可作为高度特异性的微创生物标志物，在MCI患者中的敏感性水平分别约为88%和79%，特异性水平分别约为81%和94%。另一个基于血液的生物标志物——位于血浆中的神经丝轻链(NfL)可作为轴突损伤的生物标志物，并与AD相关。由于它们在维持轴突结构中的作用，NfL通常在患有神经退行性疾病（如以轴突变性为特征的AD）的个体中水平较高。然而，尽管这些生物标志物与AD相关并已被证明有效，但由于多种外部因素能够影响CSF和血浆中tau、Aβ和NfL水平，这些生物标志物仍存在诸多不确定性。此外，生物标志物测量在实验室之间和内部仍存在高度变异性，这意味着AD生物标志物的通用临界值仍存在不确定性。

通过PET筛查进行检测可清晰可视化CSF中Aβ和tau聚集体的位置和严重程度，从而实现有针对性的早期干预。诸如F-FDDNP之类的放射性示踪剂用于检测NFT和淀粉样蛋白斑块，并可用于量化AD。检测Aβ斑块最常用的放射性示踪剂11C-PiB对纤维状Aβ具有高亲和力、选择性和特异性，可实现神经组织中Aβ的可视化。此外，放射性示踪剂[18F]-flortaucipir最近获得FDA批准，用于检测神经组织中的tau病理。在一项涉及不同程度痴呆的终末期疾病患者的诊断研究中，[18F]-flortaucipir能够成功检测有无痴呆患者的NFT，敏感性水平高达92.3%至100.0%，表明它可用于检测AD早期和晚期相关的神经病理变化。由于对CSF中AD生物标志物的高敏感性水平和亲和力，PET筛查应用于在症状出现前或MCI期间对患者进行AD筛查，以便在发生显著认知能力下降前进行干预。

由于PET扫描价格昂贵且可能并非人人都能获得，早期AD检测的替代诊断测试包括针对基于血液的生物标志物的血液检测，这些检测通常比其他成像技术更具成本效益和可及性。Lumipulse G pTau217/ß-淀粉样蛋白1-42血浆比率是首个用于AD诊断的血液检测，最近获得FDA批准，用于检测表现出症状（包括MCI）的患者的AD。Lumipulse G pTau217/ß-淀粉样蛋白1-42血浆比率用于检测人血浆中的pTau217和Aβ 1-4。由于该血液检测能够成功检测早期AD患者（包括MCI患者）血浆中的tau和Aβ，且具有微创性，因此它是检测和干预早期AD的有用工具。

通过PET测量的tau和Aβ沉积可在AD个体严重认知症状出现前长达二十年就已出现。通过脑脊液(CSF)和Aβ等血液生物标志物检测的个体在未表现出任何认知症状的情况下检测结果呈阳性，表明AD分为几个阶段，分别以Aβ形成和聚集以及后来出现的症状为特征。类似地，NFT虽然不如Aβ常见，但也可在症状出现前出现，因为在常染色体显性AD患者中，CSF tau蛋白浓度在症状出现前高达十五年就已升高。tau低聚物（tau蛋白的小可溶形式）也在AD早期出现，在痴呆症状出现前几年就已存在。当使用PET扫描检测tau阳性时，约46.5%的Aβ阳性的MCI AD患者在神经组织中tau-PET水平升高的颞叶元区域也呈tau PET阳性。此外，NfL在AD患者症状出现前十到二十年就在CSF和血浆中增加。Aβ、tau聚集体和NfL等蛋白生物标志物在早期AD中的出现表明需要在疾病进展早期进行干预策略。

随着AD进展超过其早期阶段，血液和CSF中的生物标志物浓度可能开始趋于平稳。Aβ在早期阶段的积累率更高，因为在AD个体中它遵循S形时间函数。在快速增加后，CSF中的Aβ水平在临床前AD模型中随着AD病理增加而趋于平稳。Aβ沉积在后期年龄的这种平稳表明蛋白生物标志物的聚集和生长发生在早期阶段，并在神经退行后期阶段趋于平稳，大致与AD患者出现认知症状的时间相同。随着AD进展，tau沉积在大脑中扩散。AD早期阶段（个体认知功能保持正常）的特点是tau蛋白在大脑内嗅皮层区域聚集，表明tau蛋白可作为无症状AD的生物标志物。AD生物标志物在认知能力下降出现前就已出现和积累，这意味着AD发病机制主要在无症状期发生，表明需要在Aβ和tau生物标志物形成时进行早期AD干预。这将有助于预防与Aβ和tau聚集体相关的神经元功能障碍和死亡。

晚期治疗AD的缺陷

对中重度AD启动干预存在各种缺陷，强调了早期治疗的必要性。目前给予晚期AD患者的治疗（如美金刚）仅能针对AD症状，而非与AD相关的神经病理变化。给予晚期AD患者的治疗通常针对记忆和认知功能涉及的化学物质和神经递质，而非在早期阶段出现的Aβ和tau等蛋白生物标志物。美金刚作为拮抗剂抑制NMDA受体的过度兴奋，仅提供AD症状的缓解。在一项针对中重度AD患者的随机、双盲、安慰剂对照研究中，尽管它缓解了一些AD认知症状，如理解能力、对话能力和遵循指令的能力，但美金刚未能减缓疾病进展，表明突触功能障碍和神经元死亡继续发生。疾病进展速率与对照组中的安慰剂患者相同。

胆碱酯酶抑制剂可防止乙酰胆碱的分解（图1）。这些药物虽然主要处方给早期AD患者，但已被证明在晚期AD患者中疗效降低，证明在早期AD启动干预更为有效。

图1：胆碱酯酶抑制剂的作用机制

胆碱酯酶抑制剂阻断乙酰胆碱酯酶(AChE)，从而抑制与学习和记忆相关的神经递质乙酰胆碱(ACh)分解为胆碱和乙酸。这提高了AD患者中ACh的水平，从而改善学习、记忆和整体认知功能。

在一项针对61名晚期AD和痴呆患者的干预性随机研究中，继续接受胆碱酯酶抑制剂治疗的患者在六项筛查器中认知功能得分略高。然而，AD进展继续以相同速率进行，表明当给予晚期AD患者时，胆碱酯酶抑制剂能够减轻症状但无法完全停止或减缓疾病进展。由于晚期AD药物仅能稍微减轻认知症状而不针对AD发病机制，早期干预治疗方案将更为有益，因为它们可以靶向早期生物标志物以减缓疾病进展。

抗抑郁药物广泛用于靶向和减轻晚期AD相关的痴呆行为症状，如抑郁、焦虑和激动。舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰和米氮平是痴呆患者中常用的几种抗抑郁药。舍曲林、西酞普兰和米氮平是选择性血清素再摄取抑制剂，米氮平是四环类抗抑郁药。然而，在一项瑞典的全国队列研究中，超过18740名患者，抗抑郁药物并未减少痴呆患者的认知能力下降，甚至显示与更快的认知能力下降相关，尤其是在严重痴呆患者中。由于严重痴呆与晚期AD相关，针对行为症状（如抗抑郁药）的晚期干预在控制疾病进展或减缓认知能力下降方面效果甚微。

此外，晚期AD治疗的困难还源于涉及中重度AD个体招募和评估的问题。许多晚期AD患者及其家人不愿参加临床试验，因为他们认为在疾病轨迹中已经太晚，无法看到任何改善。由于晚期AD患者需要先进而细致的护理，患者和家人可能也对接参加试验犹豫不决。此外，中重度AD患者面临包括决策问题、缺乏合作和沟通能力差在内的认知问题。这在评估晚期AD治疗的受试者时造成困难，因为研究人员通常依赖需要患者沟通的认知测试来评估治疗效果。

晚期AD治疗效果较差的主要原因在于此阶段已经发生的神经元损伤程度。晚期AD以严重的神经炎症和小胶质细胞激活为标志，导致细胞毒性引起的神经元损伤。随着AD进展，神经元损伤大大增加，最终导致严重的神经元死亡和脑萎缩，导致脑回缩小超过50%。由于这种极端的神经元损伤，减少AD标志（如Aβ斑块和tau聚集体）并在晚期AD患者中给药的药物通常无法逆转已经由AD进展导致的神经退行和认知能力下降，因为神经组织损伤过于严重，这些药物无法发挥作用。这使得晚期AD干预对进一步研究的益处不如早期干预，因为早期干预可以在发生显著神经元死亡前靶向AD的蛋白标志。

当前早期干预策略

各种Aβ靶向抗体的开发有助于在早期阶段治疗AD。近年来，其中两种抗体——lecanemab和donanemab已获得FDA批准用于早期AD患者。Lecanemab是一种人源化单克隆IgG1抗体药物，与可溶性聚集的Aβ原纤维而非斑块结合（图2）。在一项涉及50至90岁早期AD个体的18个月、多中心、双盲、3期试验中，接受lecanemab静脉注射的患者与接受安慰剂治疗的对照患者相比，认知能力下降显著减少，表明疾病进展减缓。然而，lecanemab与输注相关反应和脑淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)等不良反应相关，其中水肿或渗出在APOE4等位基因携带者中发生率更高。在非APOE4携带者中，给予lecanemab 18个月后，ARIA发生率随着剂量减少而降低。此外，lecanemab在女性中可能疗效降低。早期AD患者还接受donanemab治疗，这是一种人源化单克隆IgG1抗体，与Aβ斑块中发现的Aβ蛋白修饰形式N3pE-Aβ结合（图2）。在一项包括1736名早期症状性阿尔茨海默病和淀粉样蛋白及tau患者的随机临床试验中，接受donanemab治疗的个体与安慰剂组相比，疾病进展显著减缓，认知能力得到改善。接受donanemab治疗的组在综合阿尔茨海默病评定量表中的评分变化为-6.02，而安慰剂组为-9.27，评分越低表示认知功能越差。长期给药与ARIA相关，在APOE4等位基因携带者中发生率更高。尽管lecanemab和donanemab在临床上已证明有效，但重要的是要注意Aβ抗体治疗被视为昂贵的药物，因此可能并非所有早期AD患者都能获得或负担得起这种治疗选择。

图2：基于抗体的Aβ降解

Aβ靶向抗体（如donanemab和lecanemab）导致Aβ降解。Lecanemab在构成Aβ斑块前与可溶性Aβ原纤维结合。Donanemab与Aβ斑块本身结合。巨噬细胞识别这些抗体并吞噬Aβ原纤维或Aβ斑块。然后在巨噬细胞的溶酶体中降解，有助于清除Aβ积聚。

胆碱酯酶抑制剂也已获得FDA批准，目前正处方给早期AD患者。然而，这些药物不靶向与AD神经病理学相关的蛋白生物标志物。相反，它们通过抑制乙酰胆碱酯酶防止乙酰胆碱分解发挥作用。胆碱酯酶抑制剂并不能保证减缓疾病进展，而是旨在通过帮助恢复兴奋性神经元功能来缓解AD的认知症状。目前有三种FDA批准用于AD的胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明。多奈哌齐是一种适用于所有AD阶段的胆碱酯酶抑制剂，已被证明特别能增强早期AD患者的认知能力。加兰他敏是另一种对早期和中度AD患者安全且耐受良好的胆碱酯酶抑制剂，以口服片剂形式提供。接受加兰他敏治疗的AD患者比安慰剂组的认知评分更高。然而，没有明确证据表明加兰他敏对MCI或早期AD患者有效。利斯的明以口服形式和透皮贴剂形式提供，适用于早期至中度AD患者。对早期AD患者使用利斯的明进行测试显示认知表现略有改善。尽管这些药物可能改善早期AD患者的MCI，但它们不靶向Aβ和tau蛋白聚集，允许AD继续进展。

除了药物外，目前正在早期AD患者中使用几种行为疗法。认知刺激疗法(CST)是一种用于早期AD和痴呆患者的行为疗法，用于维持认知功能并减缓认知能力下降。一项针对轻度至中度痴呆男性以测试CST整体有效性的研究表明，接受CST治疗的轻度痴呆组保持了简易精神状态检查(MMSE)和AD评定量表评分，而未接受治疗的组在研究期间这些评分略有下降。此外，认知康复(CR)也用作早期AD患者的行为疗法。CR通常涉及执行特定任务以改善某些认知功能的练习。与未接受治疗的对照组相比，接受CR治疗的早期AD患者在生活质量以及MMSE的定向子量表方面显示出显著改善。

未来早期干预策略

除了目前正在使用的FDA批准药物外，几种药物正在开发中，用于未来早期AD的治疗。由于tau蛋白病变是早期AD的特征，它正成为各种免疫疗法针对早期AD患者的目标。疫苗旨在诱导能够清除tau蛋白聚集体的抗体。AADvac1是一种旨在产生针对血浆磷酸化-tau217(p-tau)水平升高患者tau微管结合区域的抗体的疫苗。I期试验结果表明AADvac1对患者安全且耐受良好。II期试验表明该药物可以降低tau水平；然而，AD患者的整体认知功能仍未受影响，需要进一步研究才能将此药物推进为AD的早期治疗。另一种疫苗ACI-35.030被设计用于刺激针对p-tau的抗体产生。它已进行II期试验，并在测试AD伴MCI患者时被证明是安全的。该疫苗的有效性仍在测试中，但它能够激活50至75岁MCI或轻度AD患者的免疫系统，产生针对p-Tau的抗体反应。基于病毒样颗粒(VLP)的免疫疗法疫苗可用于靶向早期AD患者中的p-tau。其中一种疫苗Qβ-PHF1靶向磷酸化位点Ser396和Ser404。Qβ-PHF已被证明在rTg4510小鼠中减少认知缺陷并降低可溶性和不溶性p-tau以及反应性小胶质细胞增多。除了疫苗外，tau聚集抑制剂也在早期AD干预的前沿，通过直接靶向tau蛋白病变。例如，亚甲基蓝甲磺酸盐已在几项III期试验中被证明可预防早期AD患者的tau聚集并分解现有NFT。该药物可以口服给药，在低剂量服用时不会产生任何主要安全问题或不良反应。另一种tau聚集抑制剂姜黄素已被证明可减少可溶性tau蛋白并防止NFT形成。使用光散射分析发现，姜黄素可以与成人tau和胎儿tau结合，解离常数分别为3.3±0.4和8±1 μM，并抑制tau低聚物的形成。

处于临床试验早期阶段的新药物可能对减缓淀粉样蛋白斑块形成具有光明前景。Remternetug是一种实验性单克隆抗体，靶向AD中淀粉样蛋白斑块存在的焦谷氨酸修饰Aβ组分，目前正在III期开发中。在一项针对轻度至中度痴呆AD患者的1期试验中，remternetug能够显著减少Aβ斑块。

正在研究的新干预措施，如反义寡核苷酸(ASOs)，可能对早期AD治疗有希望。ASOs靶向RNA转录本并对其进行修饰，可以降低有毒tau和Aβ蛋白的水平。当在具有三个淀粉样前体蛋白(APP)基因拷贝的人诱导多能干细胞系分化的皮层神经元上测试ASOs时，显示出APP显著减少。一种tau靶向ASO，MAPTRx，抑制微管相关蛋白tau基因的表达。当对轻度AD患者给予鞘内推注给药时，与基线相比，在最终剂量给药后24周，CSF中总tau水平的剂量依赖性降低显示出大于50%的效果。tau水平的这种显著降低很有希望，表明需要在RNA疗法方面进行更多研究，以干预早期AD。早期干预已被证明可有效降低AD蛋白生物标志物（如Aβ和tau）的水平。这表明需要进一步开发药物和疗法在早期阶段治疗AD，因为这些干预措施靶向AD的神经病理原因而非症状。

表1：早期AD干预

此表显示了各种AD干预措施、它们用于AD的哪个阶段、它们在药物批准过程中的状态及其总体有效性。

讨论

AD患者神经组织中Aβ和tau聚集体的早期出现和聚集表明，靶向和阻断这些AD生物标志物的早期干预可能有效预防AD进展。治疗晚期AD的药物仅提供症状缓解，而非治愈或减缓疾病进展。一些当前的早期干预在早期AD患者中效果较差，并针对症状缓解，如胆碱酯酶抑制剂和行为疗法。如Aβ靶向抗体等早期干预可以成功减缓疾病进展。然而，这些抗体干预与不良反应相关，特别是在APOE4等位基因携带者中。此外，目前正在开发的靶向Aβ和tau聚集体的未来干预措施在减缓AD进展方面显示出光明前景。

从业者应利用PET扫描和新的血液检测等筛查技术，这些技术具有更高的可负担性和可及性，作为检测CSF和血浆中异常Aβ和tau的潜在AD生物标志物的方法，用于无症状和MCI患者。尽管昂贵，但Aβ单克隆抗体的给药也有助于减缓早期AD患者的认知能力下降。

新药理学干预减缓AD进展的能力对AD治疗的未来具有深远影响。与以往针对症状的治疗方法不同，靶向AD神经病理生物标志物的疗法可以通过减缓晚期AD中认知和身体症状的发作来改善AD患者的生活。此外，减缓疾病进展显著减轻了照护者的负担，并减少了与AD晚期相关的社会成本，进一步强调了早期干预的必要性。

本综述中包含的研究主要在西方队列中进行，特别是在欧洲和北美。尽管这些研究对理解AD和早期干预做出了很大贡献，但重要的是要考虑它们可能并未完全捕捉到年龄、性别和种族等变量可能如何影响治疗反应和生物标志物谱。由于大多数AD研究由于资源可用性和资助组织而集中在西方队列中，未来研究可以通过让所有受AD影响的人群参与，来更加包容，以评估早期AD治疗对不同人口统计因素的影响。

由于通过开发各种靶向生物标志物的早期干预来减缓AD进展具有潜在的社会和个人益处，应在该领域进行更多研究。关于结合可溶性Aβ的抗体的进一步研究可以刺激创造新的单克隆抗体，这些抗体可以在神经组织和脑血管中斑块形成前降解Aβ聚集体，并且比当前治疗具有更少的不良反应。此外，关于tau聚集及其在早期AD中出现的更多研究可以帮助创造新的疫苗、聚集抑制剂和靶向tau缠结的抗体。靶向RNA转录本而非蛋白质本身的ASOs也可以减少AD患者中tau和Aβ的失调。进一步研究将允许创建针对与早期AD相关的蛋白质积聚的新干预疗法。其他早期开发中的模式，如干细胞疗法和基因疗法，正在成为早期AD治疗的前沿。干细胞疗法能够替换受损神经元并靶向神经炎症以逆转AD进展。基因疗法可以改变AD病理中涉及的基因，以可能预防或减缓疾病发作。这些进展有可能最终减缓AD进展，为AD患者提供恢复认知功能和改善整体生活质量的新机会。