华盛顿特区——年龄相关的神经退行性疾病，如运动神经元疾病、脱髓鞘疾病、阿尔茨海默病和其他蛋白质病，正处于一个“转折点”，研究者Andrea R. Merchak博士表示，尽管我们对疾病病理生理学有了更全面的理解，但有效的疾病修饰治疗方法仍然匮乏。
Merchak在2025年肠道微生物健康世界峰会上表示，这正是肠道微生物群发挥作用的地方。“肠道-大脑轴是需要考虑的重要因素，”她敦促道，无论是对于肠道微生物群的研究人员（他们与神经学家和神经科学家的合作至关重要），还是对于执业胃肠病学家。
“我们是我们所处环境的总和，”Merchak说，她是印第安纳大学医学院神经病学助理研究员。“因此，对于你的患者群体来说，你不仅在治疗他们来找你时的疾病，还在为他们的大脑健康老龄化提供终生治疗。”
她表示，在健康老龄化的脑部中，脑内小胶质细胞和外周单核细胞处于中心位置。这些免疫细胞群体直接受到血脑屏障破坏、炎症和肠道通透性的影响，间接受到微生物产物、胃肠道功能和细菌多样性的影响。这次会议由美国胃肠病学会和欧洲神经胃肠病学和动力学会联合召开。
“我们中的许多人都从小学到，大脑是一个免疫特权部位，但我们已经证明这是根本错误的，”她说。“虽然大脑确实具有特权地位，但它与血液和外周免疫细胞之间存在相互作用。”
Merchak在2024年《神经治疗学》杂志上共同撰写的一篇综述中解释说，大脑与外周免疫动态密切相关，而肠道作为体内最大的免疫器官，是外周免疫发育的关键场所，“从而影响大脑健康”。
Merchak及其合著者写道，肠道微生物群通过多种机制与大脑互动，包括进入循环系统的微生物代谢物、通过迷走神经直接通信以及免疫系统的调节。他们指出，肠漏症会导致炎症信号和细胞的积累，从而加剧或诱发神经退行性疾病的发生。
随着研究人员更好地理解胃肠道功能障碍在神经退行性疾病中的作用——例如，识别用于预测风险的微生物组特征——将会有“机会通过靶向微生物组来预防或逆转失调，以此延迟、阻止或防止神经退行性疾病的发作和进展”，他们写道。
在GMFH会议上，Merchak描述了正在进行的前临床研究，这些研究正在解析肠道-大脑通讯，以及初步的临床证据表明，使用调节肠道微生物群的疗法可以治疗神经退行性疾病。
支持肠道聚焦方法的证据
关于多发性硬化症（MS）中的胆汁酸代谢和痴呆中的外周炎症的研究，展示了正在进行的揭示肠道-大脑通讯机制的前临床研究的例子，Merchak说。
几年前，Merchak和弗吉尼亚大学的一个团队进行了一项研究，该研究发现胆汁酸代谢调节MS自身免疫。在这项研究中，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型（一种MS动物模型）被设计成T细胞特异性敲除芳烃受体（AHR）。AHR与MS直接相关，T淋巴细胞在MS病理生理学中起着核心作用。
阻断AHR在CD4阳性T细胞中的活性显著影响了微生物组中胆汁酸和其他代谢物的产生——以及中枢神经系统自身免疫的结果。“高胆汁酸水平的小鼠，无论是一级还是二级胆汁酸，实际上从EAE中恢复并恢复了运动功能，”Merchak在GMFH会议上说。
当使用EAE模型将没有AHR的小鼠的肠道细菌移植到有AHR的小鼠中时，排除了基因操作对恢复的潜在影响，并确认了胆汁酸的作用。有AHR的小鼠能够恢复，证实AHR可以重新编程肠道微生物组，并且“高水平的胆汁酸可以在MS模型中减少自身免疫”，她说。
这项于2023年发表在《PLOS生物学》上的研究的其他元素和阶段显示，AHR缺陷小鼠的CD4阳性免疫细胞凋亡增加，口服牛磺胆酸（在没有AHR的小鼠中特别高的胆汁酸）可以减轻EAE的严重程度，Merchak说。
Merchak表示，越来越多的证据表明，肠道和外周炎症对神经退行性变的影响正在多个方面得到证实。例如，一项未发表的研究使用空间转录组学分析了患有炎症性肠病（IBD）、帕金森病（PD）和神经正常对照个体的结肠活检样本，结果显示，IBD或PD患者（无IBD病史）与健康对照个体之间的细胞通讯模式相似。
在另一项使用单细胞基因组学方法和脂多糖（LPS）诱导的系统性神经炎症小鼠模型的研究中，发现微胶质细胞在外周LPS暴露后优先与外周髓系细胞而不是其他微胶质细胞通讯。
“在盐水处理的小鼠中，微胶质细胞主要与其他微胶质细胞交流，但在LPS处理的小鼠中，微胶质细胞花费更多时间与单核细胞和T细胞交流，”Merchak解释说。“我们看到从大脑内部到外周进入细胞的通讯。”
在另一项实验中，具有额颞叶痴呆易感性的转基因小鼠在高脂肪、高糖饮食两个月后，大脑中的单核细胞表现出主要组织相容性复合体II类（MHC II）表达显著上调，她描述了未发表的研究。由于MHC II负责大脑中的抗原呈递，这种变化表明中央-外周免疫交叉对话和大脑炎症增加。
临床研究现状
在临床方面，Merchak表示，目前关于肠道微生物组调节疗法的研究还不足以准确研究可能发展数十年的神经退行性疾病。然而，她在2024年的文章中对文献的回顾表明，至少有一些初步的临床证据表明，益生菌/益生元/饮食和粪便微生物移植（FMT）在几种疾病中具有一定的应用前景。
帕金森病：“有一些证据表明，益生菌、益生元和饮食可以治疗非运动症状，比如胃肠道不适和情绪变化，”Merchak在会议上说，“但没有真正证据表明这些治疗方法可以改善帕金森病患者的运动症状。”超过60名帕金森病患者接受了FMT治疗，减少了胃肠道不适，但运动症状的结果不一。
阿尔茨海默病及相关痴呆：“饮食在认知结果方面显示出希望，但益生菌方面的证据不多，”她说。她的回顾发现17名被诊断为痴呆的患者接受了FMT治疗，“其中许多人报告维持了认知功能——即没有进一步下降——这是非常好的。”
多发性硬化症：“我们看到接受益生菌、益生元和饮食改变的患者的生活质量有所提高，”Merchak说。“大多数情况下，这些都与情绪和消化有关，但一些研究表明MRI测量的神经损伤有所减缓。”有15名患者接受了FMT治疗，“其中三份报告显示完全功能性恢复，”她说，同时指出需要更长时间的随访，因为多发性硬化症的特点是复发和缓解期。
Merchak没有财务披露。
(全文结束)
