食物过敏科学计划（FASI）一项发表在《科学》杂志上的突破性研究[1]中，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的研究人员及其合作者首次绘制出高分辨率图谱，揭示肠神经元如何适应环境变化——包括微生物组干预、食物过敏和寄生虫感染引发的过敏性炎症。这项工作重新定义了神经胃肠病学和过敏反应机制，为开发针对特定神经元群体和神经回路的肠道靶向疗法铺平了道路。
定义肠道神经元对环境的适应
与其他神经元不同，肠神经元深埋于肠壁内。这一独特位置暗示其与肠道环境密切相关，但长期限制了研究人员对这些细胞的探索。团队通过优化单细胞测序技术捕获肠神经元，绘制了小肠和大肠中兴奋性与抑制性运动神经元及感觉神经元在多种扰动下的多样化图谱，从而发现区分特定亚型和状态的新标记物。研究团队进一步通过识别神经元产生的信号分子及其在邻近非神经元细胞上的受体，构建了细胞间通信网络。关键发现之一是：在微生物多样性降低条件下（如抗生素治疗后），结肠而非回肠中表达胃泌素释放肽（GRP）的感觉神经元显著扩张。GRP在调节激素释放、饱腹感和肠道运动中起关键作用。研究表明，肠道微生物影响神经元中GRP的表达及其在胶质细胞中的受体GRP受体（GRPR），暗示微生物可通过肠神经元调节肠道传输的细胞功能回路。
这些发现强调了肠神经元作为环境传感器的动态特性——它们通过调整基因表达维持肠道功能。所生成的图谱为理解炎症或长期抗生素暴露期间神经元及其细胞回路如何受损提供了宝贵见解。
识别驱动神经元反应的“遗传开关”
环境状态诱导的高神经元可塑性表明，特定基因调控神经元分化并激活转录程序。为揭示这些主控“遗传开关”，研究人员创新性地结合病毒基因递送与基于CRISPR的筛选系统，直接将候选基因池递送至外周神经元进行评估。团队鉴定出关键遗传调控因子，能够改变肠神经元丰度、转录程序并影响运动神经元分化。对主控调节因子（如Edf1和Mitf）进行靶向敲除后，神经元发生显著变化，并导致胃肠道传输时间出现可测量的偏移。
这些发现建立了主控“遗传开关”与肠道生理功能的直接联系——这些开关既能修改神经元功能，又为治疗肠道运动障碍的疗法开发提供了新靶点。
食物过敏中重编程的神经元通信网络
研究人员分析了食物过敏和蠕虫感染期间的肠道神经元反应，发现每种状况具有独特基因特征，同时共享反映2型炎症广谱反应的标记物。值得注意的是，食物过敏原暴露会抑制产生神经调节素U（NMU）的神经元，并改变其基因表达（包括诱导与应激反应相关的甘氨酸受体GPR158）。基于食物过敏科学计划（FASI）先前研究[2]——该研究显示NMU表达神经元特异性表达IL-13受体α1（IL13RA1）和IL-4受体α（IL4RA）（感知2型细胞因子的关键受体）——本研究证实这些细胞因子驱动肠神经元反应。在过敏性休克期间，这些神经元的转录程序上调，而阻断IL-4和IL-13信号传导则终止该反应。这些NMU表达神经元还表达白三烯受体Cysltr2。FASI研究人员近期在《科学》发表的研究表明[3,4]，白三烯是肥大细胞和簇细胞释放的关键炎症分子，在食物过敏原暴露期间驱动过敏反应。本研究通过活体成像显示，2型细胞因子和白三烯可直接激活NMU表达神经元，证明这些受体在神经元上具有功能性。
“理解不同环境触发因素如何特异性改变神经元亚群，为研究人员提供了开发精准干预的新分子工具——从广谱免疫抑制转向细胞特异性调控，”该研究首席调查员、食物过敏科学计划（FASI）研究员、哈佛医学院医学教授及麻省理工学院和哈佛大学博德研究所核心研究院成员拉姆尼克·扎维尔表示。
这项工作标志着定义肠道2型炎症的细胞和分子通路迈出重大一步，进一步凸显了食物过敏期间肠道神经元与免疫细胞的紧密互作。该图谱为肠神经系统的遗传和分子绘图提供了切入点，并为开发下一代疗法提供了蓝图——这些疗法以肠神经元及其细胞回路为靶点，调控肠道生理、胃肠道运动障碍、代谢健康及食物过敏等肠道相关免疫疾病。
本研究由食物过敏科学计划（FASI）、美国国立卫生研究院、克罗恩病和结肠炎基金会、食物过敏研究与教育组织（FARE）以及克拉曼细胞观测站资助。
【全文结束】
