长期以来，结直肠癌一直与衰老相关，但近年来在较年轻的成年人中，尤其是1980年代出生的人群中，其发病率却在急剧上升。研究人员正在超越家族史和生活方式，寻找突变特征——这些特征是深深刻在我们DNA中的独特痕迹，指向可能在症状出现之前很久就启动癌症致命进程的早期生活暴露。
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症。更令人担忧的是，原本稳定的发病率现在正在上升，尤其是在1980年代出生的人群中出现了早期发病的结直肠癌。40多岁人群中发病率的上升表明，在出生到青春期之间的某个时期存在风险暴露。
已知的风险因素包括常见的嫌疑对象，如家族史、遗传史、炎症性肠病以及涉及红肉和加工肉类及酒精的饮食模式。此外，早期发病的结直肠癌似乎有种族偏好，非洲裔美国人发病率稳定，而白人美国人的发病率则在加速上升。
早期发病的结直肠癌患者经历的症状持续时间较长，诊断时间也较长，结果往往是首次发现时已是晚期。再次，常见的嫌疑对象，如缺乏意识、不愿就医以及对这一年龄段人群缺乏针对性筛查，都导致了诊断延误。
结直肠癌与“西方化”生活方式有关。早期发病病例比最初结直肠癌发病率上升晚了30年，这表明早期发病的结直肠癌“可能由于未测量的早期生活暴露因素”。缺乏早期生活的信息阻碍了研究。从病理生理学的角度来看，早期生长伴随着细胞分裂和更新的加速，这可能增加了DNA损伤的风险，而这种损伤又未能有效修复。
解开暴露和遗传之间的复杂相互作用仍然具有挑战性。《自然》杂志上的一项新研究转向突变流行病学以寻找关联。突变流行病学寻找分子指纹，即由致癌物和生物过程留下的独特基因组模式。这些突变特征就像独特的名片，有助于揭示癌症是如何发展的。
研究人员收集了来自全球各地的结直肠癌样本，根据它们的突变特征和患者的DNA修复能力将它们分类为亚型。
最常见的微卫星稳定（MSS）肿瘤具有功能正常的修复系统。然而，它们的DNA显示出结构混乱的迹象——就像书架完好无损但书籍乱七八糟的图书馆。相比之下，约占16%的微卫星不稳定性（MSI）肿瘤充满了小错误——更像是用坏了拼写检查器写的书中成千上万的错别字。
在大约900个收集的标本中，有97例早期发病的结直肠癌。科学家们预计早期发病的结直肠癌会携带典型的遗传性DNA修复失败带来的重突变负担。然而，数据有一个转折点。大多数这些肿瘤属于MSS组，具有功能性的修复系统。如果修复团队在工作，那么多的损伤是如何通过的呢？
- 两个突变特征SBS88和ID18在早期发病肿瘤中是3到4倍更常见，在40岁以下个体中比70岁以上个体中高出三倍。
- 这些特征在癌症早期发展中出现，支持了儿童或青少年时期暴露的观点。
- 这两种突变特征都与大肠杆菌素有关，这是一种基因毒性细菌毒素，与APC基因的改变有关，APC基因是结直肠癌的早期驱动基因。早期驱动基因是首先获得突变并引发从正常细胞向癌细胞转变的基因之一。这些突变赋予细胞生长优势，帮助它们绕过正常控制，直接推动肿瘤的发展。因为它们出现得早，通常在所有癌细胞中都能找到，并且是早期检测的关键目标。
大肠杆菌素是由携带特定遗传元件pks岛的某些大肠杆菌菌株产生的，该岛包含一系列酶，共同组装大肠杆菌素的复杂化学结构。这些pks+大肠杆菌菌株存在于人类肠道微生物群中。但关键发现是：尽管遗传指纹指向大肠杆菌素，但微生物嫌疑人早已消失。肠道不再一致地容纳这些细菌，但DNA损伤像犯罪现场的幽灵一样依然存在。
这种缺失的微生物和存在的突变特征之间的脱节强化了一个深刻的见解和挑战。我们的DNA是一个分子时间胶囊，保存着暴露记录，即使这些致病因子已经消失。这挑战了我们评估疾病风险的基本原则。虽然家族史和当前生活方式很重要，但它们可能只讲述了部分故事。关键的暴露——微生物、饮食、环境——可能在早期生活的无声篇章中发生，并没有立即留下痕迹。然而，这些短暂的接触可以悄悄地改变生物学途径，在症状出现之前很久就改变了疾病的进程。随着我们对癌症起源的理解加深，我们不仅问出了什么问题，还揭示了何时发生的问题，表明疾病的种子可能在我们知道我们处于风险之前就已经种下了。
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