编者注：本报道是与全球健康报道中心合作完成的，并获得了普利策中心的支持。
作为一名新兴的血液癌症（如白血病）专家，马塞尔·范登布林克博士学会了如何进行医学领域最精妙的高难度操作之一：从20世纪90年代初开始，他许多病情严重的患者接受了复杂手术，以重建或重新安装一个新的免疫系统。
在这种称为同种异体造血细胞移植的手术中，患者的免疫系统几乎被强力化疗药物完全摧毁，为移植自捐赠者的细胞取代原有系统腾出空间。在新系统扎根之前，患者极为脆弱。
移植患者被置于比喻意义上的、有时甚至是字面意义上的"气泡"中，长时间（数月）待在气流经过严格控制的套房内，以防止微生物侵入。"护士和家人会通过插在塑料屏障上的手套与患者接触，"范登布林克回忆道。
为了在新免疫系统接管前保持无菌状态，患者还接受了大剂量广谱抗生素治疗。但尽管采取了所有预防措施，在20世纪90年代，约四分之一的患者死于感染和其他并发症，包括移植物抗宿主病（移植的免疫细胞攻击身体自身组织）。
范登布林克表示，他和该领域的同事们逐渐认识到，其中一些问题是自找的。"我们的激进治疗造成了大量附带损伤，"他说。
这种逐渐形成的认识帮助开启了一个癌症研究领域：我们肠道中的微生物与免疫系统之间的联系。
上个月，这一重点得到了强调，当时美国卫生与公众服务部长小罗伯特·F·肯尼迪前往加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城癌症中心参加研究研讨会，范登布林克于2023年被任命为该中心主席。美国国立卫生研究院院长杰伊·巴塔查里亚博士在会上表示，最近的研究发现"令人震惊"。
研讨会的标题颇为宏大，将微生物组称为"癌症预防和治疗的下一个前沿"。事实上，美国临床肿瘤学会最近的一份出版物列出了近100项近期或正在进行的研究，测试各种方法来操纵所谓的肠道微生物组以帮助治疗癌症。
当涉及免疫疗法时，微生物组似乎尤为重要，这种疗法依靠药物操纵人体自身的免疫系统，以更好地攻击癌症。
在接下来的几天里，克利夫兰大学医院西德曼癌症中心的一名肾癌患者将成为首个测试益生菌作为增强癌症治疗方法的后期临床试验的第一位参与者。这项多中心研究正在测试CBM588，这是一种名为丁酸梭菌的细菌菌株。CBM588在日本已经是一种流行的膳食补充剂，它作为非处方药销售，用于解决胃肠道问题。
在接下来的几年中，近700名晚期肾细胞癌患者将在常规免疫治疗的同时服用CBM588胶囊。该研究的三位主要研究者之一佩德罗·巴拉塔博士毫不掩饰其雄心，他说："我们希望改变治疗标准。"
这项由美国国家癌症研究所资助的研究，是在少数涉及肾癌或肺癌的小型研究之后进行的，其中包括在洛杉矶希望之城癌症中心进行的一项研究，该研究发现CBM588改善了接受基于免疫治疗的肾细胞癌患者的预后。
来自鸡的灵感
领导希望之城研究并担任新试验联合研究者的萨曼塔·帕尔博士表示，他对微生物组的兴趣始于十多年前。当时他开始与希望之城的生物统计学家保罗·弗兰克尔博士交谈，后者分享说家禽养殖和其他畜牧业生产者发现肠道细菌与其动物健康之间存在关联。
"如果他们的鸡[健康且生长良好]，他们在放入新鸡时会限制清理垫料的频率，"弗兰克尔解释说。他还说，为了保持微生物群的繁荣，许多动物被给予益生菌或益生元。例如，猪被喂食菊粉。"这基本上是一种作为益生元的纤维产品，他们用它来促进双歧杆菌的生长。他们确切知道自己在做什么。"
商业农业运营通常不会发表关于这些实践的研究。但益生菌和益生元的扩大使用恰逢新的联邦规则限制抗生素的不受控使用，这些变化旨在减少滥用并减缓耐药细菌的发展。
癌症研究人员也逐渐认识到抗生素在塑造我们体内细菌方面所起的巨大作用。帕尔说："现在人们更加关注抗生素管理。我们绝不会劝阻人们在需要使用抗生素的地方不使用，但我认为我们现在更加谨慎。我们让[医生]问自己，'天啊，在这种特定情况下，这真的是对我的病人最正确的事情吗？'"
蒙特利尔癌症研究所CHUM微生物组中心的联合主任阿里埃尔·埃尔克里夫博士表示，遵循"首先，不造成伤害"的格言很重要。这不仅是因为对药物耐药性的担忧，还因为研究表明大量使用抗生素与不良结果独立相关。
在CHUM微生物组中心，除非确认细菌感染，否则患者不会被给予抗生素，罕见情况除外。医生针对特定感染定制治疗方案，而不是依赖广谱抗生素，后者会将有益菌种作为附带损伤消灭。据埃尔克里夫称，2019年启动一项强化教育活动后，开始免疫治疗前30天内接受抗生素治疗的肺癌患者比例从20%下降到5%。
许多领先的癌症中心已经采用了对抗生素同样谨慎的方法。这包括希望之城。
"我们在小鼠和人类身上都发现，你对[有益]细菌造成的损害越少，结果就越好。你的预后更好，"范登布林克说。
在他自己的骨髓移植领域，范登布林克和同事们分析了1300多名从捐赠者获取细胞的人的粪便样本。他们发现，菌群失调——肠道微生物组中有益菌种减少的不平衡状态——与死亡可能性直接相关。范登布林克表示，菌群失调也与接受自身造血细胞移植的患者生存率较低有关。在这种手术中，健康细胞在化疗和放疗前被收集并冷冻，然后在之后注入。
这些结果的原因很复杂，仍在研究中。埃尔克里夫说："还有很多未解之谜。"
在某些情况下，有益细菌的流失使有害菌种肆虐。健康的人类肠道包含几百种菌株；范登布林克记录了极端案例，患者消化道中的所有菌种都被消灭，只留下单一菌种。
"这太疯狂了，"他说。"你从拥有亚马逊雨林般的环境，有300或400种不同的细菌生活在一个精细发展的生态系统中，变成了只有一种细菌。我的天啊！"
其他研究将菌群失调与炎症联系起来，这可能导致腹泻和其他问题，包括危险细菌从肠道泄漏感染血液和其他身体部位。
食物与免疫
食物的作用是另一个关注焦点。德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员2021年发表的一篇开创性论文显示，食用高纤维饮食的患者对黑色素瘤治疗的反应更好：每增加5克纤维摄入量，癌症进展或死亡的风险下降30%。
随后进行了其他研究，肠道细菌与免疫系统之间似乎存在强有力的联系。人类肠道的表面积约为皮肤覆盖面积的20倍。据范登布林克称，这片广阔区域容纳了约三分之一的人体T细胞和B细胞——关键的免疫细胞。由于它们浸没在细菌的海洋中，肠道成为免疫系统学习对抗入侵者和肿瘤中发现的异常细胞的试验场。这需要细菌的健康平衡。
范登布林克解释说，挑战在于如何在病情危急、免疫系统脆弱的患者中保持这种平衡，这些患者可能需要抗生素来对抗危及生命的感染。
在范登布林克职业生涯的大部分时间里，预防措施包括警告造血细胞移植接受者避免食用新鲜水果和蔬菜，因为担心他们可能接触到微量污染物。移植后的最初几周，许多患者进食困难，医生通常鼓励他们依靠高热量、含大量简单糖分的营养。
"20年来，我一直告诉他们，'哦，就喝点能量饮料吧'，"范登布林克说。"但事实证明，这真的非常糟糕！"
他和其他人发现，问题在于高糖、单一的饮食是为有害细菌菌种提供的火箭燃料。
近年来，希望之城开发了截然不同的菜单。最近的一个周二，60岁的金伯利·希普曼正在从治疗急性淋巴细胞白血病的移植手术中恢复，她享用了一份有机甜菜沙拉，上面加了鸡肉。"我一直疯狂地吃，这里的食物非常好，"她在手术四周后的病床上说。"这份沙拉是我的最爱，但汤也很好，而且他们每天都有特色菜。"
根据医院政策，新患者在入院后三天内会见营养师。住院患者可以从新鲜选项菜单中选择，希望之城临床营养服务主任阿登·余表示，患者被鼓励尽快食用"真正"的食物。她解释说："这些人免疫力低下，所以我们仍然不建议食用豆芽、蓝纹奶酪或寿司等食物"，这些食物更容易受到污染。"但我们告诉他们水果和蔬菜是可以的，只要清洗干净。"
研究已经表明，食用健康食品，特别是高纤维饮食，实际上可以改善对免疫疗法的反应，并与更好的结果相关。
希望之城微生物组计划主任罗伯特·詹克博士在MD安德森研究中心工作时，那里研究人员发表了关于纤维的开创性论文。他表示，某些肠道细菌将纤维代谢成短链脂肪酸。虽然确切机制尚不清楚，但这些脂肪酸似乎能改善T细胞的存活和功能。詹克说，它们"还能防止有害细菌，作为结肠内衬的营养，并似乎能抑制炎症"。
范登布林克实验室的微生物学家珍妮·帕雷德斯博士正在启动一项试验，她将提供饮食指导和高纤维餐，并跟踪造血细胞移植接受者在通常住院40天期间以及回家后额外60天内吃下的每一口食物，这段时间他们仍面临移植物抗宿主病和其他并发症的高风险。
帕雷德斯表示，目标是更好地了解预防菌群失调所需的内容，并最终指导治疗。"我能预见这位患者将如何对我们提供的医院食物做出反应吗？我能预见它对他们的微生物组和代谢产生什么影响吗？"
但这一雄心面临巨大障碍，首先是我们的微生物景观令人眩晕的复杂性。肠道中不仅有数百种常见的细菌菌种，还有病毒和噬菌体。弗雷德·哈钦森癌症中心的血液学家、副教授阿尔明·拉希迪博士表示："即使你了解每种微生物的作用以及其中任意两种如何相互作用，你仍然无法预测将三种放在一起会发生什么——更不用说将一百万种放在一起了。"
谜题倍增：细菌的行为不同，产生的代谢物也不同，取决于存在哪些其他细菌、肠道状况和其他因素，甚至一天中的时间。"复杂性问题令人谦卑，"这位生物统计学家弗兰克尔说。"令人欣慰的是，我们在没有完整知识的情况下已经取得了相当不错的进展。"
从排泄物中获得助力
如果有一种方法既体现了复杂性又体现了知识的相对原始状态，那就是粪便微生物移植的使用。这包括从健康人或对免疫疗法成功响应的患者那里获取纯化粪便，并将混合物——通常以药丸形式——给予新患者。
拉希迪正在分析一项研究的数据，该研究中接受造血细胞移植的患者首先接受粪便微生物移植。明尼苏达州的一家公司收集了健康捐赠者的粪便，然后筛选危险病原体和与抗生素耐药性相关的基因。这些材料被过滤成浓缩和纯化形式，并装入胶囊。总共有157名患者接受了这种微生物混合物或安慰剂。
在之前的一项研究中，拉希迪的团队发现移植确实纠正了菌群失调，但没有改变感染风险。他说："尽管我喜欢[粪便移植]在修复微生物组方面有效，但我对不理解这如何发生的事实感到有些困扰。"
在四世纪的中国，就已经有关于不太复杂的粪便移植的报道。在过去十年中，它们越来越多地被用于治疗严重的、危及生命的结肠炎症。这种问题的一个常见原因是艰难梭菌感染，如果抗生素消灭了竞争菌种，这种细菌可能会泛滥整个结肠。
仅在过去几年中，就启动了至少40项癌症试验，测试粪便微生物移植的版本。埃尔克里夫说："我们知道，与没有出现相关毒性的患者相比，出现与免疫疗法相关毒性的患者具有独特的微生物组组成。想法是，如果我们能用类似于健康捐赠者的微生物组替换他们的微生物组，我们可能可以治愈问题的根源，并希望让他们重新接受免疫疗法。"
这项工作包括一些显著的成功。当他们将免疫疗法与来自健康志愿者的粪便移植结合使用时，埃尔克里夫和她在CHUM微生物组中心的同事将对治疗有反应的肺癌患者数量翻了一番，并在黑色素瘤方面取得了类似的结果。这项研究发表在《自然医学》杂志上。
使用健康捐赠者有助于规避粪便移植可能存在的严重限制。其他著名试验发现了令人印象深刻的益处，但仅限于使用来自单一"超级捐赠者"的材料：一位先前对治疗表现出强烈反应的癌症幸存者。除了明显扩大的挑战外，还有一些例子表明特定的不良事件与来自单一捐赠者的特定细菌有关。
除了学术研究外，几家商业实体正在开发或改进粪便移植的版本。首个获得美国食品药品监督管理局批准的产品是Ferring Pharma的Rebyota，旨在治疗艰难梭菌感染。Seres Pharmaceuticals（范登布林克有财务投资）已获得FDA快速通道指定，开发一种旨在减少接受造血细胞移植患者感染和移植物抗宿主病的产品。
在第三家公司Kanvas Biosciences，两种最先进的产品都是CEO兼联合创始人马修·程博士所描述的"合成粪便移植"，但存在显著差异。一种模仿来自"超级捐赠者"的粪便样本，这位MD安德森的前患者，其晚期癌症通过免疫疗法完全逆转；第二种使用基于从未患过癌症的健康捐赠者中发现的混合物。据程称，第一种产品包含145种细菌，第二种"约50种"。他惊讶地表示，"两种产品中没有一种菌株重叠。"
帕尔认为，粪便移植与其说是一种长期解决方案，不如说是一种帮助临床医生了解微生物组哪些方面最有价值的手段。"我们真正需要学习的是，[粪便移植]组成中的具体元素是什么，推动了反应。"
他正在帮助领导的后期益生菌研究是一种更简单的方法，使用单一成分。其他寻求招募微生物组来对抗癌症的单一成分干预措施利用山羊奶、马铃薯淀粉和南美浆果卡姆卡姆。后者提取物与免疫疗法结合，在埃尔克里夫蒙特利尔团队进行的一项小型研究中，帮助了黑色素瘤和肺癌患者。
尽管他对可能性感到兴奋，帕尔还是警告不要超越证据。谈到CBM588和其他益生菌，他说："自从我们开始发布结果以来，我知道很多患者一直在服用这些补充剂。但我真的敦促他们等待临床试验的数据出来。我知道这很难做到，但我试图以我们对高级[药物]同样的严谨态度来看待CBM588以及这个类别中的所有药物。"
与此同时，未解答的问题并没有阻止希望之城改变其住院患者食品服务菜单、运行季度食品储藏室或种植一个花园，患者和工作人员可以在那里采摘新鲜蔬菜。
范登布林克持哲学态度。
"我们正试图将饮食变成一种药物，"他说。"但我们才刚刚开始学习如何操纵它。"
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