肠道菌群通过饮食、环境、遗传和药物塑造，通过肠肝循环与肝脏密切通讯，在维持健康中起关键作用。菌群失调——以微生物多样性降低和组成改变为特征——与肝细胞癌（HCC）密切相关。通过肠肝轴，肠道菌群经门静脉向肝脏传递微生物组分和代谢物，菌群失调会破坏肠道屏障，导致微生物易位并触发代谢紊乱。
通过调节短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸通路，肠道菌群塑造了驱动HCC发生和进展的肝脏代谢网络、免疫微环境和信号级联。正如《微生物学与生物技术杂志》发表的综述所述："肠道菌群已成为解决HCC诊断和治疗局限性的关键要素。研究表明，肠道菌群产生的代谢物和有效菌群可抑制或促进HCC生长，使该领域研究备受关注。"
肠道菌群对HCC的双重作用
新兴证据揭示了肠道菌群在HCC中的双重角色。某些微生物及其代谢物可驱动炎症、纤维化和癌细胞增殖，而其他菌群则通过抑制肿瘤进展、诱导凋亡和增强免疫反应发挥保护作用。从单纯脂肪肝到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）直至MASH相关HCC的整个肝病谱系中，粪便微生物组分析显示特定阶段的微生物变化。例如，随着疾病进展，双歧杆菌属和乳酸杆菌属数量下降，而颤螺旋菌属、乳球菌属和嗜黏蛋白阿克曼菌属增加。
动物研究表明，母体肥胖会重塑后代肠道菌群，增加HCC风险。某些微生物代谢物（如N-乙酰-D-葡萄糖胺）已直接与肿瘤发展相关。同样，饮食驱动的菌群变化（如高果糖饮食增加醋酸盐产生）可进一步促进HCC进展。在HCC肿瘤组织中，蓝菌门和酸杆菌门富集，而变形菌门和厚壁菌门减少，表明微生物代谢通路在肿瘤生长中发挥关键作用。
有益肠道微生物如长双歧杆菌和假长双歧杆菌在实验模型中显示可减少纤维化、促进细胞凋亡和抑制肿瘤形成。同样，短乳杆菌在小鼠模型中改善葡萄糖代谢并延缓HCC进展。
HBV相关HCC的肠道菌群研究
微生物组研究发现乙肝病毒（HBV）相关HCC具有独特的微生物特征，这是重要发现，因为HBV是HCC的主要驱动因素且存在治疗挑战。这些研究将丙酸杆菌属鉴定为潜在生物标志物，并发现HBV相关HCC菌群与肿瘤浸润CD8+ T细胞增加相关。伴有微血管侵犯的HBV-HCC病例表现出独特的微生物特征，进一步支持肠道菌群作为无创生物标志物的潜力。
附加发现包括慢性HBV感染中梭菌属物种和产乙醇的埃氏巨球菌水平升高。对106例HBV相关肝病样本的分析显示厚壁菌门/拟杆菌门比例增加。大规模微生物组分析结合甲胎蛋白（AFP）检测实现0.981曲线下面积，显示高诊断准确性。
某些益生菌如短小乳杆菌SR52-2和保加利亚乳杆菌Q80通过抑制HBeAg表达和增强短链脂肪酸产生展现抗HBV活性，表明其既具有抗病毒作用又有益肠道健康。
HCC的微生物生物标志物价值
HCC与其他肝癌（如肝内胆管癌）之间存在显著微生物特征差异，凸显基于微生物组的诊断标志物潜力。代谢组学分析进一步支持这一点，显示HCC患者肠道菌群产生的化合物（如粪胆素、黄曲霉毒素B1二醇和三萜类化合物）水平发生改变。来自血液、粪便、肝脏组织、皮肤和尿液的微生物特征与HCC风险和预后相关，扩展了无创诊断机会。重要的是，微生物组与代谢物谱的整合分析在检测HCC方面优于传统生物标志物如AFP。
肠道菌群对治疗反应的影响
肠道菌群现已成为HCC靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的重要调节因子。针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的ICIs现已成为晚期HCC的标准治疗，越来越多的证据表明其疗效依赖于肠道菌群及其代谢物。
放线菌属ICM47、塞内加尔厌氧菌和雪花胺等特定微生物和代谢物被提议作为预测ICI反应的预后生物标志物。微生物调节化合物（如豆甾醇、多形拟杆菌产生的乙酸盐和与抗PD-1联合使用的槲皮素）通过增强CD8+ T细胞活性、改善巨噬细胞功能和抑制肿瘤生长重塑肿瘤免疫微环境。
此外，梭菌属丰度与肿瘤内三级淋巴结构相关，预示更强的免疫治疗反应，而2,5-二甲基塞来昔布通过肠道菌群-AMPK-mTOR轴抑制PD-L1表达并激活自然杀伤细胞和T细胞。值得注意的是，先前使用抗生素会降低生存率和ICI疗效，凸显健康肠道菌群对最佳免疫治疗结果的重要性。例如，较高水平的粪便拟杆菌和多形拟杆菌与阿替利珠单抗-贝伐珠单抗治疗更好反应相关。然而，在ICI治疗期间补充产丁酸盐细菌并未持续改善生存率，凸显这些相互作用的复杂性。
微生物群调节也增强了靶向治疗效果。丁酸盐补充剂增强索拉非尼的抗癌活性。在小鼠中，与瑞戈非尼联合使用的鼠李糖乳杆菌减少了炎症、药物毒性和肿瘤耐药性。同样，低剂量顺铂联合芜菁多糖抑制肿瘤生长、缓解免疫抑制并纠正肠道菌群失调。
《内分泌与代谢趋势》发表的综述强调："选择性操纵肠道菌群和靶向递送代谢物已被证明能增强HCC治疗效果，凸显微生态产品作为HCC管理辅助治疗的重要性。"
除药物协同作用外，利用有益微生物和天然化合物的治疗干预正获得关注。长双歧杆菌益生菌改善生存率并减少肝纤维化，而雷公藤红素重塑菌群和胆汁酸谱抑制肿瘤增殖。益生菌混合物甚至减缓了从MASLD向MASH的进展，可能降低下游HCC风险。
植物来源的化合物进一步丰富了这一治疗领域。紫锥菊多糖促进短链脂肪酸产生菌，减少脂多糖泄漏并抑制肿瘤生长。此外，小檗碱刺激的微生物代谢物降解过氧化物酶体增殖剂激活受体δ，触发HCC细胞凋亡。海莴苣多糖重塑肠道微生物群并抑制肿瘤促进信号通路。
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