利用人源类器官模型揭示ATG诱导肝损伤的双阶段机制
研究人员开发新型活体成像系统，阐明抗胸腺细胞球蛋白诱导的肝脏血管损伤机制
研究团队利用人源类器官为基础的机制研究，揭示了免疫抑制药物抗胸腺细胞球蛋白（ATG）如何导致肝脏血管损伤。研究表明，ATG首先通过补体激活系统触发快速凝血反应，随后通过激活TGF-β通路引发炎症反应。该发现解释了部分器官移植患者出现严重肝脏相关副作用的原因，并有助于开发更安全的免疫抑制治疗方案。
免疫抑制剂是用于抑制免疫系统的药物，在器官移植患者中尤为重要，可防止机体排斥移植器官。ATG作为常用免疫抑制剂，虽能有效预防器官排斥，但已知会引起血栓和肝功能损伤等严重副作用。此前这些副作用的成因尚未完全明确。
东京科学研究所（Science Tokyo）的Takanori Takebe教授与博士生Shuntaro Kawamura，联合日本顺天堂大学助理教授Noriki Okada组成的研究团队，开发出新型类器官成像系统，可实时监测ATG诱导的损伤效应。该研究于2025年11月6日在线发布，并于2025年11月18日正式发表于《Cell Reports Medicine》第6卷第11期。
Takebe教授解释："我们利用人诱导多能干细胞（iPS细胞）构建了含微血管网络的简化人肝类器官模型。"
通过将微型类器官移植到小鼠体内并结合人工智能成像分析，研究人员实现了高分辨率活体成像系统，可实时监测活体组织中的人类血管功能。当该模型暴露于ATG时，研究团队观察到药物对iPS细胞衍生的肝窦内皮细胞（iLSECs）构成的肝微血管的具体影响。
研究发现ATG通过双阶段机制损伤肝血管：第一阶段在数小时内快速发生，ATG与iLSECs结合触发补体激活免疫反应，导致血小板聚集形成血栓；第二阶段在暴露后约24小时缓慢发展，ATG激活iLSECs的TGF-β信号通路，启动促炎和促血栓程序，同时活体显微镜显示中性粒细胞释放的酶类进一步加剧内皮损伤。这两种机制共同作用破坏肝脏血流，导致肝移植患者出现严重副作用。
为验证临床相关性，研究团队检测了ATG治疗后出现肝脏并发症的患者肝组织样本。样本显示与类器官模型相同的生物标志物：补体蛋白沉积、富含血小板的血栓及中性粒细胞激活。
"关键发现是这些有害效应仅发生于人源血管系统，小鼠血管不受影响，"第一作者Kawamura博士指出，"这解释了既往动物实验难以复现药物副作用的原因。"
该系统不仅解开了长期存在的医学谜题，更具备广阔应用前景。其活体成像能力为研究其他药物与肝脏微血管系统的相互作用提供了强大平台，有助于设计更安全的药物并早期检测血管损伤，在症状恶化前保护患者安全。
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