细胞力公司（Cellarity）首席数据官帕鲁尔·多希（Parul Doshi）表示，该公司由Flagship Pioneering于2019年创立，旨在拥抱生物学的复杂性，因为疾病通常并非由单一靶点驱动，而是随着细胞发育、分化和功能障碍，从随时间变化的细胞相互作用级联中产生。
这家总部位于索默维尔（Somerville）的临床阶段生物技术公司，将高维转录组学与人工智能模型相结合，开发细胞状态校正疗法。最近，细胞力将技术应用于药物性肝损伤（DILI）的预测，这是药物开发中一个理解不足的后期挑战，据估计每家制药公司每年因此损失约3.5亿美元。多希在《基因工程与生物技术新闻》(GEN)的采访中强调：“我们应该分享更多关于安全性的信息，以确保患者获得安全的药物。我希望我们能在疗效上竞争，而不是在安全性上。”
在《自然·通讯》(Nature Communications)上发表的一项题为“用于预测药物性肝损伤的大规模人类毒理基因组学资源”的研究中，细胞力研究人员提出了一种名为毒性预测器（ToxPredictor）的集成人工智能模型，该模型通过评估毒理基因组学来预测剂量相关的药物性肝损伤风险。
毒性预测器的核心是DILImap，这是一个在原代人肝细胞中的转录组学库，展示了300种与药物性肝损伤相关的化合物在多个剂量下的转录特征。DILImap描述了肝损伤机制，如线粒体功能障碍、氧化应激、免疫激活和代谢变化。细胞力将DILImap描述为“目前已知可用于药物性肝损伤建模的最大毒理基因组学数据集”。验证结果显示，该模型的敏感性为88%（即准确预测化合物导致药物性肝损伤的能力），特异性为100%（即准确预测化合物安全的能力）。毒性预测器还识别出许多在动物研究中未被发现的III期临床试验安全性失败案例。该模型和验证数据对非商业用途开放源代码。
细胞力高级科学家、论文合著者斯里纳坦·斯里克里希南（Sreenath Srikrishnan）强调：“准确确定药物性肝损伤发生的特定剂量，将更好地指导药物发现的‘进行/不进行’决策。”细胞力利用转录组学的主动学习框架最近发表在《科学》(Science)杂志上。该平台产生的第一个药物候选物CLY-124是一种珠蛋白转换口服药物，目前正在I期临床试验中进行评估。
节省数十亿美元
用于表征药物性肝损伤的传统临床前方法，如定量构效关系（QSAR）模型，提供低特异性和二元预测，缺乏机制洞察。相比之下，转录组学提供了多维度的系统级视图，能够检测常规检测方法无法捕获的多种药物性肝损伤机制。毒性预测器标记的III期临床试验失败案例包括：治疗多发性硬化症（MS）的选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊沃布替尼（Evobrutinib）、用于2型糖尿病的G蛋白偶联受体40（GPR40）激动剂TAK-875，以及用于类风湿性关节炎的可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂BMS-986142。在开发过程中早期预测这些失败，可能为行业节省数十亿美元。
为响应监管机构减少药物测试中对动物模型依赖的呼吁，DILImap利用原代人肝细胞来缩小转化差距。斯里克里希南表示，下一步是扩展到3D肝脏系统，如类器官，但这些复杂模型存在局限性，包括规模：目前通量仅限于筛选20-30种化合物，以及低维度读出，如有限的代谢标志物面板，无法捕捉分子反应的全部谱系。斯里克里希南对《基因工程与生物技术新闻》(GEN)表示：“你需要转录组学和机制的广度来揭示这些药物性肝损伤轨迹如何在细胞中开始的细微信号，这有助于跨越转化差距。我们设想通过整合不同模型和组学模式，将平台扩展到多尺度，以提供药物性肝损伤的整体图景。转录组学提供了一个良好的起点。”
毒性预测器进入了一个不断发展的转录组学模型生态系统，这些模型预测细胞状态，该领域将其归入“虚拟细胞”一词。斯里克里希南表示，在将这些模型应用于发现时，仍存在差距。“即使对于传统的临床前发现任务，这些模型中的许多也面临困难。药物性肝损伤的安全性是帮助我们构建药物发现全谱整体视图的一部分，”他说。
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