摘要
背景： 早期强化降压可改善急性脑出血患者的预后，但对于接受手术血肿清除的患者的围手术期获益尚不确定。我们评估了更早达到强化血压目标是否与这类患者预后改善相关。
方法： 对INTERACT3（第三次急性脑出血强化降压与综合管理试验）实用型、国际性、多中心、盲法终点、阶梯楔形整群随机试验进行事后二次分析。在121家医院入组的7036名脑出血患者中，纳入了接受手术血肿清除的患者。根据从入院到达到目标收缩压＜140 mmHg的时间将患者分为两组：≤2小时组与>2小时组。主要结局是6个月死亡率。关键次要结局包括死亡或残疾（改良Rankin量表评分4–6分）、改良Rankin量表评分分布变化、健康相关生活质量（EuroQol 5维3级量表各维度、视觉模拟评分和健康效用指数）以及严重不良事件。使用Cox回归、逻辑回归、有序逻辑回归和线性回归模型评估校正后的关联，并校正了年龄、性别、治疗类型和入院格拉斯哥昏迷评分。
结果： 在7036名急性脑出血患者中，1506名接受了手术血肿清除（平均[标准差]年龄，59.7[11.8]岁；33.9%为女性）。总体而言，在治疗开始后2小时内达到目标血压的患者与2小时后达到的患者在6个月死亡率方面无统计学显著差异（校正后风险比，0.81 [95% CI， 0.63–1.04]；P=0.09）。早期血压达标与较低的死亡或残疾风险（校正后比值比，0.71 [95% CI， 0.56–0.90]；P=0.01）、有利的改良Rankin量表评分分布变化（校正后共同比值比，0.73 [95% CI， 0.60–0.89]；P<0.01）以及较少的严重不良事件（校正后比值比，0.73 [95% CI， 0.57–0.94]；P=0.02）相关。EuroQol 5维3级量表结果也倾向于早期组，其活动能力（校正后比值比，0.76 [95% CI， 0.60–0.97]；P=0.03）、疼痛/不适（校正后比值比，0.72 [95% CI， 0.54–0.95]；P=0.02）和日常活动（校正后比值比，0.79 [95% CI， 0.62–1.00]；P=0.05）方面均有显著改善，并且视觉模拟评分（平均差，0.08 [95% CI， 0.002–0.17]；P=0.04）和健康效用评分（平均差，0.05 [95% CI， 0.02–0.09]；P<0.01）更高。
结论： 在接受手术血肿清除的脑出血患者中，围手术期强化降压看似安全。在2小时内达到收缩压<140 mmHg与更好的功能结局和生活质量、更少的严重不良事件相关。这些时间敏感性关联支持优先考虑超早期围手术期血压控制；需要进一步的前瞻性研究加以证实。
注册： URL：https：//www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT03209258。
图文摘要
正文
脑出血是中风中最致命的亚型之一，约40%的患者在第一个月内死亡，大多数幸存者伴有显著的长期残疾。脑出血发病后常出现明显的急性血压升高，且与血肿扩大密切相关。因此，早期强化降压已成为限制血肿生长和改善患者预后的关键治疗策略。最近的证据表明，将血压控制与其他生理干预措施结合，作为方案驱动的集束化治疗的一部分，可能带来额外的临床益处。
第三次集束化治疗试验（INTERACT3）是一项大型国际实用型临床试验，旨在评估在医院环境中管理多个关键生理参数（包括早期强化降压、血糖和体温控制以及抗凝逆转）是否能改善急性脑出血患者的功能结局。INTERACT3证明，在症状出现后数小时内实施综合治疗策略可以改善这些患者的预后。评估的次要结局包括死亡率、严重不良事件、健康相关生活质量（通过EuroQol 5维3级量表自评问卷测量）以及患者居住地（自家 vs. 其他）。该方法强调同步优化多个参数，为脑出血患者（尤其是在资源有限的中低收入国家）提供了一种以患者为中心的多维标准治疗方案。
INTERACT3的一个显著特点是，两组参与者接受血肿清除的比例相似（26.4% vs. 26.9%），但达到目标收缩压的时间差异显著（中位数，2.3小时，四分位距 0.8–8.0小时 vs. 中位数4.0小时，四分位距，1.9–16.0小时）。迄今为止，关于围手术期强化血压管理的临床研究有限。现有证据表明，虽然围手术期强化降压通常是安全的，但其对改善临床结局或减少再出血的影响有限。理论上，围手术期血压与不良事件之间的关系可能呈U形，最近一项研究支持这一假设，该研究表明术前收缩压为143 mmHg时术后不良事件风险最低。一项随机对照试验的荟萃分析进一步支持，将血压降至更低水平可降低死亡率、房颤发生率和输血需求。总体而言，强化血压管理对围手术期患者是安全的。
尽管实施了严格的急诊降压方案，但临床实践中仍有部分患者未能达到目标血压水平。导致此结果的主要因素是初始血压水平和疾病严重程度，尽管这些患者接受了更高频率和更大剂量的降压药物治疗。对ATACH-2试验（急性脑出血强化降压治疗II）的二次分析发现，早期强化降压（症状出现后2小时内）与血肿体积减小和结局改善相关。同样，最近发表的INTERACT4研究（强化院前降压）表明，在院前环境症状出现后2小时内开始强化血压管理，与出血性中风患者功能损伤发生率降低相关。然而，现有研究并未专门探讨超早期强化降压在急性脑出血围手术期患者中的有效性和安全性。
由于INTERACT3试验中近半数患者在治疗开始后2小时内达到了目标收缩压，本研究为探索这种管理方法提供了独特机会。因此，我们对INTERACT3进行了围手术期亚组分析，以确定在2小时内（早期）与2小时后（延迟）达到目标血压与患者结局之间的关联。
方法
数据可用性： 本分析中使用的个体匿名参与者数据，可在方案获得批准并与试验指导委员会及澳大利亚悉尼乔治全球健康研究所研究办公室签署数据访问协议后，向任何合格研究人员提供。
数据来源与设置： INTERACT3试验是一项国际随机临床研究，其原理、设计和主要结果先前已发表。该试验在9个中低收入国家（巴西、中国、印度、墨西哥、尼日利亚、巴基斯坦、秘鲁、斯里兰卡和越南）和1个高收入国家（智利）的121家医院进行，是一项前瞻性、多中心、阶梯楔形、整群随机对照研究。简而言之，INTERACT3旨在实施一项目标导向的集束化治疗方案，包括对急性自发性脑出血患者进行高血压、高血糖、发热和异常抗凝的强化干预。INTERACT3试验方案及书面知情同意书已获得参与医院伦理委员会及相关监管机构的批准。对于本二次分析，由于数据已去标识化，无需进一步的伦理批准。我们根据加强流行病学观察性研究报告指南报告了本二次分析，完整清单见补充材料。
研究人群： INTERACT3试验的合格参与者为年龄18岁或以上、经影像学证实的症状出现6小时内的自发性脑出血成人患者（男性和女性）。对于本二次分析，仅纳入那些接受了手术血肿清除并在围手术期达到目标收缩压<140 mmHg的患者。在治疗开始后72小时内未达到目标血压的患者被排除在分析之外。所有其他符合上述条件的参与者均被纳入本事后分析。
数据收集： 为保持一致的招募，所有参与中心均登记了诊断为脑出血的患者。在入院时收集了入组患者的基线人口统计学和临床数据。由分中心研究人员收集并经过独立工作人员评估的随访数据包括治疗第1天和第7天（或提前出院或死亡时）的临床状态、管理及结局，以及6个月时的结局。这些程序的详细信息已在INTERACT3试验中先前发表。
结局指标： 在本二次分析中，主要结局是6个月时的死亡率。次要结局包括死亡或残疾（改良Rankin量表评分4–6分）、幸存者中的主要残疾（改良Rankin量表评分3–5分）、改良Rankin量表评分变化、血肿扩大（定义为24小时时与基线相比，相对体积增加>33%或绝对体积增加>6 mL）、神经功能恶化（定义为第7天时美国国立卫生研究院卒中量表评分较基线增加≥4分）、健康相关生活质量（EuroQol 5维3级量表自评问卷）、居住在家以及全因严重不良事件。基线和第1天（24小时）血肿体积来源于电子病例报告表，由参与站点根据常规临床影像评估报告。在随访期间记录严重不良事件，定义为导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院时间、导致持续或显著残疾或丧失能力、涉及先天性异常或出生缺陷，或被视为其他医学重要事件的事件；一个患者可能经历>1次严重不良事件。
统计分析： 根据达到目标血压的时间（≤2小时 vs. >2小时）对基线特征进行分组。正态分布的连续变量以均值（标准差）表示，非正态分布的变量以中位数（四分位距）表示。分类变量以频率和百分比（%）表示。组间比较采用t检验（正态分布连续变量）、Wilcoxon秩和检验（非正态分布变量）和χ²检验或Fisher精确检验（二分类变量）。有序分类变量的趋势使用Cochran-Armitage检验评估。
使用Cox回归模型评估6个月死亡率的风险，提供风险比和95%置信区间，并校正一组简约的关键基线预后协变量：年龄、性别、治疗类型（集束化治疗 vs. 常规治疗）和基线格拉斯哥昏迷评分。为了说明两组间的死亡率差异，绘制了6个月累积死亡率曲线。
使用线性回归模型检验组间视觉模拟量表或效用评分（通过EuroQol 5维3级量表测量）的关联（平均差，95%置信区间），并对相同的简约关键基线预后协变量（年龄、性别、治疗类型和基线格拉斯哥昏迷评分）进行校正。使用有序逻辑回归模型探索改良Rankin量表评分分布的变化。健康相关生活质量的5个维度——活动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁——也使用类似方法进行分析。使用逻辑回归模型评估两组间与其他次要结局风险的关联（比值比，95%置信区间），并校正相同变量。
为了确定年龄、性别和治疗类型是否影响结果，我们按年龄（<60岁 [中位年龄] 和≥60岁）、性别（男性和女性）和治疗组（集束化治疗和常规治疗）检查了早期时间（≤2小时）与延迟时间（>2小时）对主要和次要结局的影响。此外，还进行了额外的探索性亚组分析，以评估脑出血位置（皮质、深部或脑干/小脑）和手术类型（开颅术 vs. 微创手术）的潜在效应修饰。在调整模型中纳入了交互项，并报告了交互作用的P值。
敏感性分析对主要和次要结局进行了额外调整，包括病前功能状态（发病前改良Rankin量表评分）、基线血压（收缩压和舒张压）、基线血糖、基线血肿体积以及是否存在脑室内出血。所有模型均采用完整病例分析法，仅纳入暴露、结局和模型中包含的协变量数据完整的参与者。
所有分析均使用R版本3.4.2进行。所有假设检验均为双侧，P值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
在2017年12月12日至2021年12月31日期间，共有10857名急性脑出血患者接受了资格筛选，其中7036名被纳入最终的INTERACT3分析。其中，1860名需要手术血肿清除。然而，有354名患者因未能在72小时内达到目标血压而被排除，最终有1506名患者被纳入本二次分析。其中，618名在2小时内达到目标血压，而888名花费时间更长。
纳入的参与者平均（标准差）年龄为59.7（11.8）岁，其中511名（33.9%）为女性。入院时，平均（标准差）收缩压为180.5（26.1）mmHg，714名患者（47.4%）接受了集束化治疗干预。在参与者中，624名（41.43%）有降压药物使用史，344名（22.84%）吸烟，342名（22.71%）饮酒。总体而言，血肿体积中位数（四分位距）为35.0（20.0–50.0）mL，677名患者（45.0%）有脑室内出血。进一步的基线特征详见表1。
两组比较的结局总结于表2。在2小时内达到目标血压的参与者，第7天美国国立卫生研究院卒中量表评分中位数（四分位距）为16（10–28），而2小时后达到目标的参与者为18（10–30）。在6个月时，≤2小时组的全因死亡率为18.52%（95% CI， 15.33–22.06），而>2小时组为23.39%（95% CI， 20.42–26.56）。死亡或主要残疾的发生率分别为51.67%（95% CI， 47.36–55.96）和60.45%（95% CI， 56.87–63.94）。
在2小时内达到目标血压的参与者，视觉模拟量表评分和健康效用评分也更高，视觉模拟量表评分为70（四分位距，50–80）对比60（四分位距，40–80），健康效用评分为0.51（四分位距，0.26–0.80）对比0.35（四分位距，0.11–0.78）。在2小时内达到目标血压的参与者中，严重不良事件发生率为每100名参与者22.96例（95% CI， 19.69–26.50），而延迟组为每100名参与者29.04例（95% CI， 26.06–32.17）。
在调整了年龄、性别、治疗类型和基线格拉斯哥昏迷评分后，在2小时内达到目标血压的患者在6个月时的改良Rankin量表评分分布比花费更长时间的患者更有利（校正后共同比值比，0.73 [95% CI， 0.60–0.89]；P<0.01；表3）。总体而言，≤2小时组和>2小时组之间的累积死亡率没有显著差异（校正后风险比，0.81 [95% CI， 0.63–1.04]；P=0.09；图S1；表3）。在调整模型中，与花费更长时间的患者相比，在2小时内达到目标血压的患者死亡或主要残疾的风险降低了29%（校正后比值比，0.71 [【全文结束】