一项新研究显示，超级老年人——即记忆力可与年轻人媲美的八十多岁老人——其大脑生成的新神经元数量是普通老年人的两倍多，是阿尔茨海默病患者的2.5倍。
这些发现基于对死后海马体组织的分析，或许可以解释超级老年人的认知保持能力，并回答神经科学中最具争议的问题之一：成人大脑能否产生新神经元？
研究人员表示，他们在超级老年人中发现的神经发生可能是卓越认知老化的“韧性特征”。
该研究于2月25日发表在《自然》杂志上。
一个长久以来备受争议的问题
成人大脑能否产生新神经元一直是长期争论的话题。动物研究已证实，海马体在啮齿动物的一生中都会产生新神经元，并且这一过程支持学习和记忆，但在人类中证实相同现象的努力却得出了相互矛盾的结果。
最近的研究开始打破僵局，确认了成人海马体中存在未成熟神经元，并显示其在阿尔茨海默病患者中数量减少。
调控这一过程的表观遗传机制及其与认知功能的关系仍然知之甚少。为了弥补这一空白，研究人员分析了38名个体的死后海马体组织，对近356,000个神经元细胞进行了配对单核RNA测序和染色质可及性分析。
患者被分为五组，包括认知健康的年轻人和老年人、超级老年人、患有轻度或早期痴呆的个体，以及确诊的阿尔茨海默病患者。
分析显示，超级老年人的未成熟神经元数量大约是阿尔茨海默病患者的2.5倍，是健康老年人的两倍左右。虽然超级老年人与健康老年人之间的比较未达到统计学显著性，但超级老年人的成神经细胞数量显著高于阿尔茨海默病组。
相比之下，阿尔茨海默病患者的成神经细胞和未成熟神经元数量明显少于年轻人或健康老年人。相反，他们表现出神经干细胞的显著积累，这些干细胞无法分化成熟为神经元。研究人员表示，这种积累对认知功能有负面影响。
相比之下，超级老年人的神经发生通路似乎完好无损，干细胞成功分化为支持记忆形成的成神经细胞和未成熟神经元。
“神经发生是一种非常深刻的可塑性形式，”伊利诺伊大学芝加哥分校解剖学与细胞生物学系神经科学教授Orly Lazarov博士告诉《Medscape医学新闻》。“如果它与人类大脑的认知有关联或某种关联，我预计它在超级老年人中会更显著，并表现出独特的特征。而它确实两者都表现出来了。”
超越神经发生
研究结果还显示，大多数认知组之间的分子差异并非由基因表达变化驱动，而是由染色质可及性变化驱动——染色质是调节基因表达的DNA结构包装。
研究人员还在其他海马体细胞类型中发现了分子信号，特别是CA1神经元和星形胶质细胞，这些信号区分了超级老年人和健康老年人以及患有临床前病理学和阿尔茨海默病的患者。
超级老年人与年轻人共享许多相同的基因调控网络特征，包括相似的转录因子程序，但也表现出在其他任何组中未见到的独特调控特征。
在超级老年人的成神经细胞和未成熟神经元中上调的关键基因之一是BDNF，它编码脑源性神经营养因子，这是一种对神经元存活和突触可塑性至关重要的蛋白质。
“表观遗传学是一个长期的图景，”伊利诺伊大学芝加哥分校生物化学与分子遗传学系主任Benjamin J. Goldberg教授Jalees Rehman博士告诉《Medscape医学新闻》。“我认为这就是为什么，如果认知组之间存在差异，我们预期它们会更一致地体现在表观遗传状态中。”
重塑患者讨论
Rehman表示，这些发现可能会重塑临床医生与患者讨论认知老化的方式。
“知道即使在80多岁时，神经发生过程仍然活跃……我们的大脑在老年时期仍具有惊人的再生能力，这是与患者分享的一条非常重要的信息，”他说。
Rehman指出，大脑的表观遗传景观可能并非固定不变，它可能反映了认知刺激、锻炼和其他有益生活方式干预的累积效应，这对于那些希望在衰老过程中保持认知功能的患者来说非常重要。
研究人员建议，将靶向治疗与生活方式干预相结合，最终可能比任何一种方法单独使用更有效，并补充说，需要进行更大规模、前瞻性特征化的队列研究。
研究人员承认了几个重要的局限性。该研究依赖于相对较小队列的死后组织，细胞类型丰度的高度样本间变异限制了统计能力。
因果关系也尚未确定，研究人员表示，这就是为什么他们将超级老年人中发现的神经发生模式称为韧性“特征”的原因。
他们研究的下一步是识别激活其研究绘制的转录因子程序的上游线索。“我们能重新利用现有药物来激活这些信号通路吗？”Rehman说。
改变传统叙事
“这些发现对认知衰退的‘不可避免’叙事提出了亟需的挑战，”密歇根大学安娜堡分校临床助理教授Amanda Cook Maher博士告诉《Medscape医学新闻》。
Maher并未参与该研究，她是多站点超级老龄化研究计划的核心研究员。
“也许这是我们尚未深入探究的某种缺失环节，它有可能推动该领域向前发展，”她说。
虽然样本量小是一个局限性，但该研究的范围——涵盖从年轻人到阿尔茨海默病患者和超级老年人的整个谱系——是一个优势。
关于作者提到的生活方式因素，Maher指出，虽然运动、饮食等因素能区分健康老龄化和阿尔茨海默病，但这里发现的独特“韧性特征”可能有助于解释超级老年人的认知长寿。
总的来说，Maher表示，对超级老年人的研究为一个通常只关注大脑出了什么问题的领域带来了必要的“希望和兴奋感”。
“我们一直被灌输的那个故事——认知衰退是不可避免的，你的大脑不能生长出新神经元——也许并非如此，”她说。
该研究得到了国家老龄化研究所的支持。Lazarov、Rehman和Maher声明没有相关的经济利益关系。
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