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血栓性微血管病（TMA）以微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及因内皮损伤和血栓形成导致的器官损害为特征。它包括一系列在实验室和组织学上相似但临床表现和病因各异的疾病。常见类型包括遗传性或免疫性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、补体介导的TMA、志贺毒素介导的溶血尿毒综合征（HUS）、药物诱导的TMA，以及与妊娠、严重高血压、感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和器官移植相关的继发性TMA[1]。血浆置换联合或不联合其他免疫抑制治疗已显著改善了TTP的短期生存率，而对补体介导的TMA认识的深入也带来了新的治疗选择[1]。
随着更多患者在初次TMA发作后存活下来，了解该疾病及其治疗的长期影响变得必要。尽管曾认为经血浆置换后获得缓解的TTP患者已完全康复，但约40%在第一个十年内复发[2,3]。此外，5年死亡率几乎是年龄、性别和种族匹配的一般人群的两倍[4]。TTP幸存者发生高血压、慢性肾脏病、脑血管疾病和心血管疾病的风险更高[5-8]。然而，由于既往研究病例数少、随访时间短且缺乏无TMA对照组，TMA归因风险的长期幅度仍不明确。
本研究利用关联的行政医疗数据和人工病历审查，开展了一项匹配队列研究，以确定经血浆置换后达到缓解的TMA成年患者远期内发生主要冠状动脉疾病事件的风险是否高于从一般人群中选出的、在发病前具有与TMA患者相似基线健康指标的成年人。
这项基于人群的匹配队列研究在加拿大安大略省的ICES（ices.on.ca）进行，ICES是一个独立的非营利研究机构。ICES与14个血浆置换网络建立了数据共享协议。每个网络的伦理委员会批准了预定的病历审查方案。通过人工审查首次TMA发作的成人住院病历，获取TMA事件、诊断以及血浆置换后是否达到缓解的数据。使用唯一编码标识符关联数据集并在ICES进行分析。研究数据库和代码的详细信息见附表S2–S4。
队列纳入1996年至2013年间在加拿大安大略省因TMA住院并接受血浆置换且达到缓解的所有成人。缓解定义为存活且至少30天未再接受血浆置换。我们排除了在TMA发病前有TMA病史或冠状动脉疾病史的患者、超过180天血浆置换才达到缓解的患者，以及无法匹配到无TMA对照的成人。TMA事件的特征通过首次血浆置换治疗前后各30天的记录来描述（中位血浆置换疗程为23天）。缓解日期（最后一次血浆置换后30天）标志着长期心血管结局随访的开始（以下简称队列入组日期）。从一般人群中选择一组成年人，使其基线健康指标与TMA患者样本（在TMA事件之前）相似。根据TMA幸存者缓解日期的分布，为一般人群中的所有成年人随机分配一个队列入组日期，排除有冠状动脉疾病、TMA或血浆置换治疗史者。样本选择见图S1。我们以高达1:4的比例将272名TMA患者与1075名一般人群成年人匹配，匹配变量包括年龄、性别、高血压、糖尿病以及根据另外24项基线特征推导的倾向评分（表S5）；匹配后两组基线特征相似（表1）。队列入组时的中位年龄为42岁（IQR 31–52），70%为女性。
表1：匹配后TMA患者与无TMA对照的基线特征。（注：匹配后两组在年龄、性别、心血管危险因素、既往医疗资源使用等方面均达到均衡。）
TMA患者和无TMA对照从队列入组开始随访，直至死亡、迁出安大略省或观察结束（2023年8月31日）。TMA患者的复发定义为随访期间再次接受血浆置换。主要结局为主要冠状动脉疾病事件，定义为因心肌梗死住院或接受冠状动脉血运重建（血管成形术或搭桥手术）。统计分析详见支持信息。
272名TMA患者的特征见表S6和S7。大多数（89.0%）为未分化的TMA。在样本累积期（1996–2013年），血浆ADAMTS13检测不常见（仅16名患者接受了检测[5.9%]，且均显示ADAMTS13活性缺乏，提示TTP）。大多数患者（70.2%）的TMA发生在潜在继发性病因的背景下，包括自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠、感染或药物使用。其余患者（29.8%）的TTP被认为是特发性。TMA发作期间最常见的症状为神经系统症状（68.8%）、出血症状（57.7%）和胃肠道症状（54.4%）。56例（20.6%）出现心脏症状。125名患者（46.0%）检测了血清肌钙蛋白，其中57例阳性。患者中位接受了14次血浆置换治疗，疗程23天。大多数（81%）同时接受了类固醇治疗，少数接受了环磷酰胺或利妥昔单抗等辅助治疗。研究期间依库珠单抗尚未可用。
中位随访15.8年（IQR 10.8–21.3；最长27.6年，见表S8）期间，TMA患者的主要冠状动脉疾病事件发生率是无TMA对照的两倍（4.2 vs. 2.2例/1000人年；亚分布风险比1.8，95% CI 0.99–3.31，p=0.05）（表2）。5年间隔的累积发病率见图1和表S9。TMA还与全因死亡、因心肌梗死、心力衰竭和缺血性卒中住院的风险显著升高相关（表2）。累积发病率曲线见图S2。随访期间64例（23.5%）TMA患者出现复发并再次接受血浆置换。预先设定的亚组分析和潜在基线风险因素检查的结果见表S10和S11；未发现任何基线特征与TMA患者主要冠脉疾病事件风险升高相关。
表2：TMA患者与匹配对照的主要冠脉事件和死亡率。（注：TMA组主要结局事件17例（6.3%），对照36例（3.3%）；心肌梗死住院风险HR 2.14，心力衰竭住院HR 2.04，缺血性卒中住院HR 2.75；1年内全因死亡HR 8.46，1年后HR 1.59。）
图1：TMA患者与无TMA对照组主要冠状动脉疾病事件的累积发生率曲线。
现已公认，TMA尤其是TTP与心血管疾病和死亡率的急性增加相关[9-11]。本研究中，中位随访16年，TMA成人患者主要冠状动脉疾病事件和死亡率的长期风险显著高于无TMA者。这种风险升高可能源于TMA发作或复发时对心脏、大脑、肾脏及其他器官的急性损伤。潜在的基础疾病（如可能与TMA共存的自身免疫性疾病）、治疗措施，或持续的轻微血液异常和内皮损伤也可能导致心血管疾病。很可能涉及多种因素，包括患者的基因型。TMA死亡患者的尸检报告几乎普遍显示冠状动脉内存在微血栓[12,13]。TTP幸存者表现出无症状的心脏结构改变和定量灌注减少[14]。即使临床缓解后，TMA患者仍可能存在ADAMTS13缺乏，使其易形成血栓。尽管证据不一，多数报告认为TTP缓解期ADAMTS13缺乏与不良结局相关[3,4,15]。在一般人群中，较低的ADAMTS13水平与更高的冠心病和死亡风险相关[16,17]。
我们的这项基于人群的研究在加拿大最大的省份进行，具有多项优势。我们中位随访了16年（最长28年），失访率低于7%。精心选择并匹配了无TMA的对照组，以确保其与TMA患者在基线特征上相似。协调了14个血浆置换网络进行人工病历审查以记录TMA特征。所有研究对象均享有全民医疗系统，该系统在大型医疗数据库中准确记录了心血管事件的发生时间，使结局判定无偏倚。
本研究存在局限性。首先，TMA包含一系列具有独特病理生理过程和治疗方法的不同疾病，且自本队列患者发病以来，其分类和诊断已发生显著变化。尽管所有患者均接受了血浆置换，提示临床诊断为TTP，但ADAMTS13缺乏无法确认，因为直到2015年加拿大主要中心才广泛开展该检测。其次，我们无法区分导致心血管风险的不同途径，包括急性损伤、残余损伤、治疗效应或合并症。最后，部分相关数据缺失，例如门诊用药信息，在安大略省仅对65岁及以上患者有全民覆盖和记录。
总之，本研究表明，TMA成人患者的主要冠状动脉疾病事件和死亡率的长期风险显著升高。我们的结果强调需要对TMA幸存者进行密切随访并谨慎管理心血管危险因素。需要进一步研究以阐明病理生理机制并确定减轻这些患者心血管风险的最有效策略。
作者贡献
H.K.J., S.E.B., A.X.G., W.F.C., 和 A.M.E. 构思和设计了研究。Y.K. 和 E.M. 进行了统计分析，所有作者均参与了数据的分析和/或解释。H.K.J., A.M.E., 和 J.M.S. 起草了稿件。所有作者对稿件的重要学术内容进行了批判性审阅。A.X.G., W.F.C., 和 A.M.E. 获得了资助。A.M.E. 和 A.X.G. 指导了研究。A.M.E. 和 Y.K. 是担保人。E.M., S.S.H., 和 J.M.S.（以及其他所有作者）参与了数据的分析和/或解释，并对稿件的重要学术内容进行了批判性审阅。
致谢
我们感谢参与血浆置换中心的Kerri Gallo、Megan Buchholz、Susan Sinclair、Martha Mitchell和Janet Mader，他们从病历中提取数据；感谢Joseph Kim（大学健康网络）、Nadian Shehata（西奈山医院）、Katerina Pavenski（圣迈克尔医院）、Ronan Foley（汉密尔顿健康科学）、Manish Sood（渥太华医院）和Michelle Hladunewich（桑尼布鲁克健康科学中心我们也感谢Bashiar Thejeel（卡尔加里大学）、Azim Gangji（麦克马斯特大学）、Ronan Foley（汉密尔顿健康科学）、Katerina Pavenski（圣迈克尔医院）和James George（俄克拉荷马大学）对基金申请的贡献。
本文使用的数据改编自加拿大统计局邮政编码转换文件，该文件基于加拿大邮政公司授权的数据，和/或改编自安大略省卫生部邮政编码转换文件，该文件包含在加拿大邮政公司和加拿大统计局许可下复制的数据。本材料的某些部分基于加拿大健康信息研究所和安大略省卫生与长期护理部汇编和提供的数据和信息。本文所表达的分析、结论、意见和陈述仅代表作者本人，不代表资助方或数据来源方的观点，不得视为或暗示获得认可。我们感谢IQVIA Solutions Canada Inc.提供其药物信息文件。
资助信息
本研究得到ICES的支持，ICES由安大略省卫生部（MOH）和长期护理部（MLTC）的年度拨款资助。研究由安大略省ICES肾脏、透析和移植项目在ICES Western机构进行。ICES Western获得舒立克医学与牙科学院及其所属部门、Research Western、伦敦健康科学研究中心有限公司、劳森研究所和安大略省西南部学术医疗组织的支持。本研究获得加拿大肾脏基金会和Answering T.T.P. Foundation的基金资助。H.K.J.获得阿尔伯塔创新暑期研究学生项目支持。A.X.G.获得Kay Family变革性肾脏护理讲席教授支持。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
本研究的数据集以编码形式安全保存在ICES。尽管ICES与数据提供方（如医疗机构和政府）之间的法律数据共享协议禁止ICES公开该数据集，但符合预定保密访问标准的人员可能获得访问权限，详情请访问ICES官方网站。完整的数据库创建计划和底层分析代码可根据要求从作者处获取，截止日期为2026年12月31日，需理解计算机程序可能依赖于ICES独有的编码模板或宏，因此可能无法访问或需要修改。
支持信息
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