超负荷记忆表现受损于主观认知障碍相较于认知未受损个体

奥韦·阿尔姆克维斯特、曼斯·吉伦哈马尔、索菲亚·诺贝里、米娅·卢·罗泽勒、埃里克·韦斯特曼、厄本·埃克曼

2025年7月2日

根据与短期记忆容量限制相关的任务需求，假设任务需求的差异特别归因于要处理的信息量，即子跨度（有限数量的项目）和超跨度（扩展数量的项目）。经典子跨度任务中的项目数量被称为“神奇数字”，对应于7±2个项目，而超跨度任务中的项目数量则超过了子跨度任务的容量。这种差异与记忆负荷概念有关。

研究的主要目的是调查两个记忆任务（子跨度与超跨度）之间的交互作用以及在不同程度的认知障碍（MCI、SCI和CU）中的三组参与者的表现。子跨度任务通过数字广度前向测试（DSpF）进行操作化，而超跨度任务通过雷伊听觉词语学习测试的第一轮（t1 RAVL）进行操作化。为了扩展MCI和SCI组的特征描述，还使用了来自脑成像和CSF生物标志物的信息。基于先前研究的结果，假设存在任务与组别的交互作用，表现为超跨度任务中组别差异加剧（MCI > SCI > CU），而在子跨度测试中各组表现相对相似。

方法

参与者

从斯德哥尔摩大都市区9个记忆诊所招募了被诊断为SCI（n = 237）和MCI（n = 1038）的患者。MemClin项目采用非选择性方法，所有接受神经心理学检查的患者都被考虑参与。收集数据的完整性在各个地点有所不同，最有可能是因为在患者基础上使用的检查方法不同。

此外，CU个体（n = 124）是由在斯德哥尔摩大学心理系练习心理测试的学生志愿者组成。他们没有因参与而获得报酬，但会收到关于其结果和认知状态评估的信息。在最初的146名志愿者中，有11人由于两项或更多测试结果缺失而被排除，另有11人由于两项或更多测试结果低于年龄相关平均值2个标准差而被排除。所有参与者年龄在65至90岁之间，流利使用瑞典语，并被评估为CU。

临床检查和诊断

患者的临床检查细节已在之前的研究中描述。简而言之，每个记忆诊所通过多学科共识会议确定诊断，基于所有临床检查信息。根据ICD-10诊断标准，SCI患者没有客观验证的认知障碍，而症状则是自我报告或由亲近的知情人报告的。MCI患者根据国际共识标准进行诊断，包括主观症状以及未达到痴呆标准的客观认知下降。

检查包括结构性脑成像（源自计算机断层扫描和/或磁共振成像）以检测内侧颞叶萎缩（MTA）、全球皮质萎缩（GCA）和白质高信号（WMH）。CSF生物标志物通过标准CSF Abeta敏感方法（ELISA、CLEIA或ECLIA）进行分析，这些方法高度一致。本研究中Abeta异常的临界值为≤550 ng/l。对于p-tau和总tau，异常的临界值分别为p-tau ≥ 80 ng/l和t-tau ≥ 400 ng/l。

斯德哥尔摩大学的志愿者被评估为认知未受损（CU），包括WAIS-IV中的10项测试和七项非WAIS测试，与MemClin检查中使用的测试相同（详见补充材料中三个组的测试结果（M ± SD））。

记忆测试

使用两种特定的记忆测试来评估子跨度记忆（数字广度前向，DSpF）和超跨度记忆（雷伊听觉词语学习测试第一轮，RAVL t1）。测试管理员口头呈现项目，受试者也口头回应。然而，子跨度和超跨度测试程序存在重要差异。在DSpF中，受试者应按呈现顺序报告项目（数字），而在RAVL试验1中，项目（单词）可以按任何顺序报告。正确响应的数量被用作两项测试的结果测量指标。子跨度任务中要记住的最大项目数通常为九个或更少，符合短期记忆的容量限制。此外，子跨度和超跨度任务的呈现程序有很大差异。在子跨度任务中，从3个数字开始，如果回答正确，则继续呈现4个数字，依此类推，直到受试者在连续两次试验中失败。相比之下，超跨度任务中要记住的项目数为15个，并且只呈现一次，没有任何预测试练习。两项测试的说明都清楚地表明了所需的表现类型。先前研究表明，子跨度任务中使用数字与单词对结果的影响最小。

如前所述，DSpF需要按正确顺序交付响应项目，但在t1 RAVL中不需要。尽管如此，受试者通常先报告最近呈现的一些单词（近因现象），然后是一些最先呈现的单词（首因现象）。这些现象可能表明近因代表声学短期记忆的读出。假设，在DSpF测试期间使用相同的思维过程（读出）。相反，首因代表将项目绑定到时间线或序列中，反映编码材料的自觉努力。这两个假设的心理过程说明了区分子跨度和超跨度记忆表现的假设事件。

伦理批准

所有患者均签署同意书，允许将临床数据用于研究，这已获得斯德哥尔摩地区伦理委员会的批准（Dnr 2016/29-31/1）。CU类似文件获得了斯德哥尔摩地区伦理委员会的批准（Dnr 2017/549-31/1）。所有收集的数据均按照欧盟《通用数据保护条例》和适用的瑞典立法处理，以确保患者安全。该研究按照《赫尔辛基宣言》规则进行。

统计分析

使用SPSS版本28进行计算。单因素（诊断组）方差分析用于分析人口统计学、整体认知功能（MMSE）以及子跨度和超跨度记忆测试的组间差异，显示描述性数据、显著性和效应大小（η²）。重复测量（测试）双因素多元协方差分析（MANCOVA），以诊断组作为自变量，人口统计学作为协变量，分析测试（子跨度和超跨度）与组别及脑异常（MTA、GCA和WMH分别定义为无/非常轻微、轻微和中度/重度）之间的相互作用。事后t检验用于阐明组间和测试间的差异。CSF生物标志物（Abeta、p-tau和总tau）的重要性分别针对每个生物标志物进行了分析，使用MANCOVA，以测试作为因变量，诊断组和CSF异常（定义为正常或异常两类）作为自变量，人口统计学作为协变量。

结果

三组（MCI、SCI和CU）的人口统计特征（年龄、性别和教育年限）和整体认知功能（MMSE）见表1。各组在所有人口统计特征（年龄、性别分布和受教育年限）和整体认知功能（MMSE）上存在显著差异。事后两两组间差异（见表1）显示，MCI患者显著比SCI患者年长，而SCI患者显著比CU年长。女性频率在MCI中显著高于SCI，但在SCI和CU之间无显著差异。教育年限的两两事后组间差异显示，SCI患者显著比MCI患者受教育程度更高，但在CU和SCI之间则无显著差异。

表1 MCI、SCI和CU组的人口统计学（年龄、性别和受教育年限）和背景临床特征（MMSE）以及两因素（诊断组）ANOVA结果，包括p值和效应大小（η²）以及年龄、女性频率（%）、受教育年限和MMSE的两两差异。

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MCI、SCI和CU中的子跨度和超跨度记忆

三组（MCI、SCI和CU）的子跨度和超跨度测试结果见表2。主要的组效应和人口统计特征也是显著的（p < .001；组、年龄、性别和教育年限）。校正人口统计学因素后，测试与组别的交互作用显著，与假设一致（p < .001，η² = .079），见图1。此外，测试与年龄和测试与性别的交互作用显著（p < .001，η² = .034，η² = .024，分别），但测试与教育年限无关。MCI与SCI和SCI与CU的两两子组差异显著（p < .01，Cohen’s d > .280）。CU组内的DSpF和RAVL t1之间的测试差异不显著（p > .1，d = 0.004），但在SCI（p < .001，d = .231）和MCI（p < .001，d = 1.006）中显著，见表2和图1。

表2 MCI、SCI和CU组在子跨度（数字广度前向）和超跨度（RAVL试验1）上的测试结果，单因素（组）ANOVA统计（p值和效应大小η²）以及协变量（年龄、性别和教育年限）的p值以及每组内的测试差异p值。

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图1

子跨度（数字广度前向）和超跨度（RAVL试验1）记忆测试得分及其95%置信区间，针对认知未受损个体、主观认知障碍和轻度认知障碍（CU、SCI和MCI）。

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SCI和MCI中的脑萎缩

大约81%的所有患者（SCI和MCI）进行了脑萎缩研究，见表3。脑异常（二值化为0 = 无或非常轻微 vs 1 = 所有其他类别）的频率在MTA（p < .001，d = .512）、GCA（p < .05，d = .289）和WMH（p < .001，d = .315）上显著不同。

表3 SCI和MCI患者内侧颞叶萎缩（MTA）、全球皮质萎缩（GCA）和白质高信号（WMH）的脑异常频率和百分比。

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组别（SCI和MCI）和脑萎缩（MTA、GCA和WMH）对子跨度和超跨度记忆测试的影响

以测试（子跨度和超跨度）作为重复因变量，脑萎缩和组别作为自变量的双因素多元协方差分析（MANCOVA）显示，测试的影响显著（p < .05，η² = .008），见补充材料表2的统计分析详情。诊断的影响显著（p < .001，η² = .103），但MTA异常的影响不显著。测试与组别的交互作用显著（p < .001，η² = .043），但组别与MTA异常、测试与MTA以及三重交互作用不显著。测试与年龄和测试与性别的交互作用显著（p < .001，η² = .031，η² = .027，分别），但测试与教育年限不显著。年龄和性别主效应显著（p < .001，η² = .015，η² = .010，分别），但教育年限不显著。

WMH异常的MANCOVA结果模式等同于MTA的显著性和非显著性结果模式。使用GCA的MANCOVA结果模式与使用CSF p-tau病理结果模式相同，唯一的例外是测试与组别的交互作用显著（p < .001，η² = .033）。

总之，子跨度和超跨度记忆测试作为因变量与诊断组和脑萎缩（MTA、GCA和WMH）作为自变量以及人口统计学作为协变量的MANCOVA结果显示，脑萎缩（MTA和WMH）并未增加诊断组对测试表现分析的预测能力，而GCA显著影响测试表现（p < .05，η² = .004）。年龄、性别和教育年限对测试表现有一般影响（p < .01，η² = .015，η² = .007，η² = .030，分别），并且与年龄和性别在测试表现上有交互作用（p < .001，η² = .030，η² = .026，分别）。

SCI和MCI中的CSF生物标志物

CSF生物标志物分为正常或异常记忆值类别，使用临床临界值，见方法部分。总共对42%的患者进行了CSF检查（n = 530），SCI患者（55%）比MCI患者（32%）更频繁进行了CSF检查，见表4。在所有三种生物标志物上，诊断组间的异常结果频率显著不同，MCI显著高于SCI（p < .001，x），见补充材料表3。MCI中最高频率的异常CSF值出现在总tau（47%）vs SCI中的26%。在Abeta中，MCI中32%出现异常值，而在SCI中为13%，p-tau中观察到更低的异常频率，MCI为24%，SCI为4%。

表4 SCI和MCI患者中CSF采样频率（%）以及异常（%）和正常CSF生物标志物（Abeta、p-tau和总tau）的频率。

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组别（SCI和MCI）和CSF生物标志物（Abeta、p-tau和总tau）对子跨度和超跨度记忆测试的影响

在进行了CSF检查的队列中探讨了CSF生物标志物对测试与组别交互作用的可能影响，即原始队列中的MCI和SCI患者（n = 1274），其中有CSF检查的患者为n = 530。有和没有CSF检查的两个队列不可比较，因为有CSF检查的患者显著更年轻（p < .001，d = .26），并且在RAVL学习上的表现更好（p < .05，d = .14），而SCI和MCI的比例没有显著不同（p > 0.1）。

CSF Abeta

为了分析诊断组（MCI和SCI）和Abeta病理对记忆负荷的影响，进行了双因素MANCOVA，其中测试（DSpF和t1 RAVL）作为重复因变量，组别和CSF Abeta异常（是/否，由临界数据定义）作为独立变量，人口统计学作为协变量（年龄、性别和教育年限）。统计分析详情见补充材料表3。测试的影响不显著。组别的影响显著（p < .001，η² = .087），但CSF Abeta异常的影响不显著。六个两两交互作用中有四个显著：测试与组别（p < .05，η² = .050；见图2A）、Abeta与组别（p < .01，η² = .011；见图2B）显示Abeta异常时SCI测试结果较好，测试与年龄（p < .001，η² = .031）和测试与性别（p < .001，η² = .027），但测试与教育年限和测试与Abeta病理无关，尽管视觉印象如此，见图2C。在图2C中，两项测试被合并。如果测试分开，结果显示SCI和MCI患者在DSpF测试中表现相似，并且不受Abeta水平影响，但在试验1 RAVL测试中表现不同，当Abeta异常时表现更好（见讨论部分评论）。然而，这个三重交互（测试与组别与Abeta病理）并不显著。

图2

（A）显示跨测试的诊断与CSF Abeta交互作用显著的折线图，带有95%置信区间。（B）显示跨CSF Abeta异常的诊断与测试交互作用显著的折线图，带有95%置信区间。（C）显示跨诊断组的CSF Abeta与测试交互作用不显著的折线图，带有95%置信区间。

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CSF p-tau

使用CSF p-tau病理作为生物标志物以及诊断组作为独立变量和人口统计协变量对两项记忆测试作为重复因变量的显著结果模式与使用CSF Abeta得到的结果模式相同。唯一的例外是非显著的组别与CSF p-tau交互作用（p > .1），这与显著的组别与CSF Abeta交互作用形成对比，见上文。

CSF 总tau

CSF总tau病理显著结果模式显示出与CSF p-tau病理结果模式一致的结果。

总之，子跨度和超跨度记忆测试作为因变量与诊断组和CSF生物标志物（Abeta、p-tau和总tau）作为自变量以及人口统计学作为协变量的MANCOVA结果显示，单独的CSF生物标志物并未增加诊断组对测试表现分析的预测能力，而Abeta与组别的交互作用显著。年龄、性别和教育年限对测试表现有一般影响。

讨论

主要发现

与假设一致，显著的组别与测试交互作用表现为从CU到SCI再到MCI的子跨度记忆小幅下降，以及从CU到SCI再到MCI的超跨度记忆大幅下降。此外，CU组内子跨度与超跨度记忆的差异不显著，但SCI组内显著，MCI组内尤为显著。相反，所有三组中在超跨度记忆上的组别差异显著，MCI最大，SCI较弱，CU最小。这一结果模式支持这样的结论，即SCI存在明显的客观记忆障碍，这与当前理解SCI和SCD不存在认知下降的观点不同。子跨度与超跨度差异也在AD中显示过，并被解释为由记忆过载引起。据我们所知，SCI中超跨度记忆障碍是一个新发现。

对意外客观记忆障碍的一个可能解释是，SCI患者可能被误诊，他们应该被诊断为MCI诊断的一部分。另一种可能的解释是引入两种类型的SCI，稳定型和衰退型。可以使用脑成像、CSF生物标志物或认知方法来预测SCI的功能障碍。第三种解释是将结果与记忆负荷的变化联系起来，即在两个测试中呈现的项目数量。低负荷测试（DSpF，子跨度）至少涉及两个要求的心理过程，注意和记忆。DSpF测试是一个可管理的任务，直到个体达到短期记忆容量限制时表现才成功。此任务依赖大脑区域的激活，特别是在背外侧前额叶皮层和双侧下顶叶小叶。此外，DSpF测试的表现在某种程度上与注意力相关，并与警觉、定向和控制有关，这与注意力网络中的脑活动有关。

相比之下，高负荷测试（t1 RAVL，超跨度）是不可管理的，个体会失败，因为要报告的项目太多。在15个词的呈现过程中，加工和学习材料的时间有限。对学习重要的大脑区域（内侧颞叶，尤其是海马体）的激活不足。个体可能会不堪重负并经历情绪不适，因为掌握困难。个体如何容忍压力对最佳表现至关重要。推测这一因素解释了多数SCI个体在超跨度上的结果低于子跨度。

有趣的是，一项针对健康年轻人工作记忆过载的功能磁共振成像研究显示，n-back测试（4 vs 2个项目）表现较低的同时，伴随着背外侧前额叶皮层和杏仁核的激活，与失败程度一致。在这项研究中，参与者被评估为健康，杏仁核的激活是对n-back测试困难的直接反应。先前研究表明，焦虑和压力易感性的个性特征在SCI中比健康对照组更为普遍。这里必须指出的是，没有评估测试期间的情绪反应或个体在焦虑或其他心理特征方面的状态。因此，超跨度结果是否是对测试难度的直接反应还是代表一般倾向于被测试的倾向，这是一个开放问题。

现在，担忧已被添加到修订后的SCD标准中。推测，使用负载不同的测试可能是一种比使用标准认知测试在临床评估中检测细微认知障碍更为敏感的方法。确实，区分正常功能和前临床疾病如SCI的最早变化是一个普遍的难题。

第二个发现

脑萎缩并未增加诊断组与记忆测试表现关联的预测能力。这是意料之外的，因为记忆表现通常与脑萎缩有关，尤其是在MTA中。然而，脑萎缩的影响可能由于使用诊断组作为主要预测因子而被打折扣。此外，非最佳条件下的变异减少（明显异常萎缩的低频率）或过大且不具体的脑区可能限制了本研究中脑影像的敏感性。

第三个发现

CSF病理（Abeta、p-tau和总tau）作为一个单一因素对记忆测试表现没有显著影响，独立于组别。然而，测试与诊断组的交互作用显著，显示两组在子跨度测试中的表现相对良好，SCI在超跨度测试中表现更好（见图2A）。组别与Abeta异常的交互作用显著（图2B）。根据视觉检查，MCI组表现较差且独立于Abeta水平，而SCI患者在Abeta异常时表现更好（n = 12）相比正常值（n = 78）。然而，这种三重交互作用并不显著。目前，超跨度上的有利Abeta结果被认为是一个假阳性结果，而不是反映有效发现。

与疾病严重程度相关的临床诊断是影响记忆测试结果的主要因素，而CSF p-tau或总tau对记忆测试没有显著影响。CSF生物标志物影响的主要限制因素是不到一半的参与者进行了SCF生物标志物检查。然而，有无CSF数据的子组在记忆表现上是可比较的。

强项与短处

相对较大的样本量和从斯德哥尔摩大都市区记忆诊所招募的自然主义队列表示研究的有利特征。然而，患者的临床诊断可能包括多种病因，因为缺乏广泛的生物数据来支持诊断的特异性。同样，缺乏纵向数据来帮助诊断SCI和MCI患者。此外，CSF生物标志物尤其缺少数据，脑成像数据也有所缺失。临床检查未区分自我报告和知情人报告的症状。没有评估与记忆测试相关的可能情绪反应；此外，没有评估参与者的神经精神病倾向。因此，这项研究的结果需要被复制。

意义

本研究基于这样一种想法，即记忆中的认知负荷（由项目数量表示）是一个重要因素，相对于基于任务难度的标准测试理念（参见测试设计）。有趣的是，这一负载理念用于子跨度任务以检查记忆跨度。同样的，项目数量对于感知（参见次序概念）和实践心理搜索（参见xx）都是一个重要因素。在本研究中，认知负荷的理念在认知障碍阶段（CU vs SCD vs MCI）的诊断中具有临床意义。第二个意义与认知表现和情绪反应影响之间可能的交互作用有关，这可能干扰认知表现。这个假设需要在未来的研究中进行调查。

结论

与CU个体相比，SCI在高负荷超跨度记忆测试中表现出客观记忆障碍。这是一个具有潜在临床前景的新发现。该效应被解释为由于超跨度表现中的记忆过载导致的选择性情绪参与。在低负荷子跨度记忆测试中，诊断组表现相同。记忆表现的主要解释因素是负载依赖性和包括CSF异常（Abeta、p-tau和总tau）和脑萎缩（MTA、GCA和WMH）在内的临床组别。