莱斯大学的研究人员首次在动物模型中绘制出阿尔茨海默症大脑的全面、无标记分子图谱。这项工作为理解该疾病如何发生和扩散提供了更深入的视角。阿尔茨海默症每年导致的死亡人数超过乳腺癌和前列腺癌的总和，这凸显了理解其驱动因素的紧迫性。
研究团队采用一种先进的基于光的成像方法，并结合机器学习，检查了来自健康动物和阿尔茨海默症患病动物的脑组织。这项发表在《ACS Applied Materials and Interfaces》期刊上的研究结果显示，与阿尔茨海默症相关的化学变化并不仅限于淀粉样蛋白斑块。相反，这些变化以不均匀和复杂的模式出现在整个大脑中。
激光成像揭示大脑化学细节
为了检测这些微妙的转变，科学家们转向了高光谱拉曼成像。这种先进的拉曼光谱技术利用激光来检测组织内分子独特的化学指纹。
“传统的拉曼光谱在每个分子位点测量一次化学信息，”该研究的第一作者、莱斯大学电气与计算机工程博士生王梓阳（Ziyang Wang）表示。“高光谱拉曼成像在整个组织切片上重复进行数千次测量，以构建一张完整的地图。结果得到一张详细的图片，显示了化学成分在大脑不同区域的变化情况。”
研究人员逐片扫描整个大脑，汇集了数千个重叠测量结果，为健康和患病组织构建了高分辨率的分子图谱。由于成像过程无需标记，因此样本未经过染料、荧光蛋白或分子标签处理。
“这意味着我们观察到了大脑的本真状态，捕捉到了其化学构成完整、未经改变的肖像，”王说道。“我认为这使得该方法更加客观，更适合发现那些可能被忽略的新疾病相关变化。”
机器学习描绘不均匀的阿尔茨海默症损伤
成像过程产生了海量数据，研究团队使用机器学习（ML）对其进行了分析。他们首先应用无监督机器学习，允许算法在没有先验假设的情况下检测化学信号中的自然模式。这些模型完全基于分子特征对组织进行分类。随后，研究人员使用监督式机器学习，训练模型区分阿尔茨海默症和非阿尔茨海默症样本。这一步有助于确定不同脑区反映阿尔茨海默症相关化学特性的程度。
“我们发现阿尔茨海默症引起的变化并非均匀分布在大脑中，”王说。“一些区域显示出强烈的化学变化，而其他区域受影响较小。这种不均匀的模式有助于解释为什么症状是逐渐出现的，以及为什么只关注单一问题的治疗方法效果有限。”
记忆区域的代谢紊乱
除了蛋白质堆积，该研究还发现了健康大脑和阿尔茨海默症大脑之间更广泛的代谢差异。胆固醇和糖原的水平在不同区域有所不同，其中最显著的差异出现在负责记忆的区域，特别是海马体和皮层。
“胆固醇对于维持脑细胞结构至关重要，而糖原则充当局部能量储备，”该研究的通讯作者、电气与计算机工程、材料科学与纳米工程学副教授黄圣溪（Shengxi Huang）表示。“这些发现共同支持了以下观点：阿尔茨海默症涉及大脑结构和能量平衡的更广泛破坏，而不仅仅是蛋白质堆积和错误折叠，”黄补充道，他也是肯·肯尼迪研究所、莱斯先进材料研究所和斯莫利-库尔研究所的成员。
对阿尔茨海默症进展的更广阔视角
该项目源于关于研究阿尔茨海默症大脑新方法的持续讨论。
“起初，我们只测量小范围的脑组织，”王说。“然后我想，如果我们能绘制整个大脑的图谱，获得更宽广的视角会怎样？经过几轮测试和试错，测量和分析才得以协同工作。”
当完整的化学图谱最终整合在一起时，其影响立竿见影。
“在常规成像下不可见的模式浮现了出来，”王说。“看到这些结果让人深感满足。这感觉就像揭示了一个一直存在的信息隐藏层，只是在等待正确的分析方法。”
通过提供首批详细的、无染料的阿尔茨海默症大脑化学图谱，这项研究为该疾病提供了一个更全面的视角。研究团队希望这些发现最终能支持更早的诊断和更有效的延缓疾病进展的策略。
这项研究得到了美国国家科学基金会（2246564, 1934977）、美国国立卫生研究院（1R01AG077016）和韦尔奇基金会（C2144）的支持。
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