摘要：随着年龄增长，我们体内的"血液工厂"——造血干细胞(HSCs)开始衰退，导致免疫系统减弱和炎症性髓系细胞过度产生。一项新研究发现了一个令人惊讶的元凶：一种名为MLKL的蛋白质。
此前仅以触发"坏死性凋亡"（程序性细胞死亡）而闻名的MLKL，研究人员发现它还有一项"非致命"的兼职工作：它会劫持并损害干细胞中的线粒体，导致它们提前老化，而实际上并未杀死它们。
主要发现
• 老化标志：压力诱导的MLKL激活导致造血干细胞停止自我更新，并开始偏向产生髓系细胞而非淋系细胞（后者对强大的免疫反应至关重要）。
• "删除"效应：当研究人员删除MLKL后，干细胞保持了再生能力，产生了更健康的免疫细胞，并显示出显著降低的DNA损伤，即使在强烈压力下或老年时期也是如此。
• 细胞器水平调控：大多数老化研究关注基因表达（RNA）。然而，本研究发现MLKL通过转录后机制驱动老化，这意味着它改变了细胞的物理硬件（线粒体），而不仅仅是其"软件"（基因）。
• 线粒体保护：使MLKL失活有效地保持了血液系统的健康，表明该蛋白质是各种年龄相关压力汇聚的关键"瓶颈"。
来源：东京大学
随着年龄增长，我们维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐下降，这主要是因为负责产生所有血细胞类型的造血干细胞(HSCs)开始失去其有效性。
正常情况下，造血干细胞既能自我更新，又能生成平衡的血细胞混合物，但随着时间推移，它们产生的新细胞越来越少，更倾向于产生髓系细胞而非淋系细胞，并难以支持强大的免疫反应。
累积的细胞损伤、基因活性变化、持续的低水平炎症以及骨髓环境的变化，似乎都促成了这种衰退。然而，这些多样化压力如何汇聚并削弱造血干细胞的确切机制一直不明确。
来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员试图揭示一种机制，解释年龄相关压力如何驱动造血干细胞功能退化，重点关注受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）-混合谱系激酶样（MLKL）信号轴——这一传统上与坏死性凋亡或程序性细胞死亡相关的通路。
该研究由圣裘德儿童研究医院助理成员Masayuki Yamashita博士领导，研究期间他是东京大学医学科学研究所的助理教授。其他合著者包括东京大学医学科学研究所的Atsushi Iwama博士和圣裘德儿童研究医院的Yuta Yamada博士，后者当时是东京大学医学科学研究所的研究生。
Yamashita博士解释研究动机时表示："我们发现，在反复接受5-氟尿嘧啶治疗的MLKL基因敲除小鼠的造血干细胞中，我们观察到一种意外的表型，即与老化相关的功能变化明显减轻，尽管造血干细胞死亡没有可检测到的差异，这促使我们调查该通路是否可能诱导超出细胞死亡的功能变化。"
这一观察将研究重点转向了MLKL的非致命作用——这一概念后来在2026年4月6日发表在《自然通讯》第17卷的研究中得到了强调。
为调查这一点，研究团队采用了遗传小鼠模型、压力处理和功能测定的组合。他们使用了野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型小鼠，以及能够通过基于Förster共振能量转移的生物传感器检测MLKL激活的特殊报告小鼠。
小鼠暴露于模拟老化的压力源下，包括炎症、复制压力和致癌压力。然后主要通过骨髓移植评估造血干细胞功能，这衡量了干细胞再生血液系统的能力。
互补分析包括流式细胞术、离体扩增、RNA测序、转座酶可及染色质测序、高分辨率显微镜、代谢测定和线粒体分析，从而在分子、细胞和细胞器水平上详细理解非致命性MLKL激活如何损害造血干细胞功能。
结果揭示了MLKL在造血干细胞老化中的新非坏死性凋亡作用。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但它在造血干细胞中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，压力诱导的MLKL激活是短暂的并定位于线粒体，导致直接损伤，降低膜电位，改变线粒体结构，并损害能量产生。
这些变化导致造血干细胞表现出老化的标志性特征，如自我更新能力下降、淋系分化减少，以及向髓系偏向输出的转变。
至关重要的是，删除或失活MLKL显著缓解了这些缺陷。MLKL缺陷的造血干细胞保持了再生能力，产生了更健康的免疫细胞，显示出较低的DNA损伤，并保持了线粒体功能，即使在压力下或在老年动物中也是如此。
有趣的是，这些改善发生时基因表达或染色质可及性没有显著变化，这表明MLKL主要通过转录后和细胞器水平机制驱动造血干细胞老化，而不是通过转录调控或炎症。
这些发现对理解老化和潜在疗法具有广泛意义。通过将各种压力信号与MLKL介导的线粒体功能障碍联系起来，该研究确定了造血干细胞老化的共同通路。
Yamashita博士强调："从长远来看，这项研究可能导致保留造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植的患者的恢复和长期健康。通过揭示细胞死亡通路的非致命性激活如何驱动干细胞老化，这些发现可能会激发新型线粒体保护或坏死性凋亡调节药物。"
总之，这项研究揭示了MLKL作为干细胞老化的非致命调节因子的先前未被认识的作用。MLKL不是诱导细胞死亡，而是作为一种压力响应因子，损害线粒体并驱动造血干细胞的功能衰退。这些见解不仅重新定义了坏死性凋亡相关蛋白的作用，还为理解和可能干预造血系统的老化开辟了新途径。
关键问题解答：
问：如果这种蛋白质应该杀死细胞，为什么它不杀死干细胞？
答：这是本研究最令人震惊的部分。在干细胞中，MLKL信号是"短暂的"，它只开启足够长的时间来损害线粒体，但在能够炸毁细胞膜之前就停止了。这相当于生物学上的一个窃贼，闯入你的房子只是为了破坏你的电器，而不是偷走整个房子。
问：这是否意味着我们可以"治愈"老年人的弱免疫系统？
答：它提供了一个特定的靶点。通过开发阻断MLKL的"坏死性凋亡调节"药物，医生可能能够使患者的血液保持"年轻"，帮助他们更快地从化疗或与年龄相关的免疫衰退中恢复。
问：这仅与血细胞相关吗？
答：虽然本研究聚焦于血液，但许多其他类型的干细胞（如大脑或皮肤中的干细胞）也通过线粒体衰竭而老化。研究人员怀疑死亡蛋白的这种"非致命"作用可能是整个身体老化的一个普遍机制。
编辑注释：
• 本文由神经科学新闻编辑编辑。
• 审查了全文期刊论文。
• 我们的工作人员添加了额外的背景信息。
关于这项遗传学和老化研究的新闻
作者：项目协调办公室
来源：东京大学
联系：项目协调办公室 – 东京大学
图片：图片由神经科学新闻提供
原始研究：开放获取。
"非坏死性MLKL功能损害线粒体并促进造血干细胞老化"，作者：Yuta Yamada、Jinjing Yang、Akiho Saiki-Tsuchiya、Yuji Watanabe、Shuhei Koide、Shin Murai、Yuriko Sorimachi、Yu Fukuda、Kenta Sumiyama、Hiroshi Sagara、Hiroyasu Nakano、Keiyo Takubo、Atsushi Iwama & Masayuki Yamashita。《自然通讯》
DOI:10.1038/s41467-026-71060-4
摘要
造血干细胞(HSCs)能够承受多种细胞压力，但往往会因此失去其再生和淋系分化能力。这种功能衰退也会随着年龄增长而发生，功能失调的、线粒体受损的造血干细胞在老化过程中积累。
然而，造血干细胞应激反应与年龄相关功能衰退之间的分子联系仍不明确。
本文表明，多种应激反应汇聚在RIPK3-MLKL轴上，诱导造血干细胞发生年龄相关变化。坏死性凋亡效应蛋白MLKL容易被炎症和复制压力激活，并在造血干细胞线粒体中积累。
因此，激活的MLKL不会导致细胞死亡，但会损害造血干细胞的自我更新和淋系分化能力。这种由MLKL介导的功能衰退也发生在生物体老化过程中的造血干细胞中，激活的MLKL主要介导与年龄相关的线粒体损伤和糖酵解通量降低。
总之，我们的研究确立了RIPK3-MLKL轴作为造血干细胞老化的关键介质，并确定了MLKL在不依赖坏死性凋亡的情况下对线粒体造成损伤的作用。
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