在联合方案、细胞疗法和精准监测工具的推动下，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存率在过去几十年中得到了显著提高[1]。仅在2023年8月至2024年4月期间，就有5种新型疗法获得FDA的加速、扩大和传统批准，用于治疗复发/难治性疾病，其中包括一种双特异性抗体、一种T细胞衔接器、一种造血干细胞动员剂以及两种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法[2]。单克隆抗体也在过去20年中涌现出来[3]。
这种迄今为止仍不可治愈的血液肿瘤被认为是罕见病，但根据美国癌症协会的最新估计，患者现在可以存活10年或更长时间，具体取决于分期和风险状况[4]，平均诊断年龄为69岁[5]。因此，即使科学在不断进步，一个核心矛盾仍然存在：这种疾病主要影响老年人，他们往往会经历多次疾病复发，但指导治疗的大部分证据来自更年轻、更健康的试验人群，迫使临床医生将对话从单纯延长患者生命转向重新定义这种生命如何被度过。
“我在骨髓瘤领域工作了25年甚至更久，直到现在才开始看到老年患者身上出现如此巨大的获益。”国际骨髓瘤基金会首席医学官、转化基因组学研究所应用癌症研究和药物发现部教授Joseph Mikhael（医学博士、医学教育硕士、FRCPC、FACP、FASCO）在接受《美国管理式医疗杂志》（AJMC）采访时解释道。“现在绝对是讨论这个问题的最佳时机。”
更精准的靶向，更少的伤害
“骨髓瘤患者的生存期明显延长了。”Mikhael说。“历史上，我们在年轻患者身上看到了更大的影响，而现在老年患者也出现了几乎接近预期寿命的获益。”
例如，在已完成的MAIA III期试验（NCT02252172）中，未经治疗的患者人群平均年龄为74岁[6]，其中位总生存期为7.5年[7]。此外，在正在进行的CEPHEUS III期试验（NCT03652064）中，新诊断患者的中位年龄为70岁，且不计划将造血干细胞移植作为初始治疗[8]，接受达雷妥尤单抗联合硼替佐米（万珂）、来那度胺（瑞复美）和地塞米松（D-VRd）治疗的患者中位无进展生存期尚未达到[9]。
自体干细胞移植一直是骨髓瘤治疗的金标准，接受该手术的患者预后显著更好。然而，年龄、肾功能和整体健康状况通常阻碍了更年老、更虚弱的患者真正从规定治疗中获益。新型药物的出现颠覆了这一层级结构。单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）以及更近期的CAR-T细胞疗法和双特异性抗体，已经改变并扩大了治疗格局，使老年和虚弱患者受益成为其定义性特征。
“我们在骨髓瘤中开发的治疗方法更具靶向性，脱靶效应更少。”Mikhael指出，“因此它们更容易实施，在更年老、更虚弱的患者中也更有效。”他补充说，80多岁的患者正在接受双特异性抗体治疗，CAR-T细胞疗法也不再是年轻人的专属领域。“我们不应有年龄歧视。”他说，“我们应着眼于患者的整体状况和他们存在的整体，而不仅仅是他们的出生日期。”
重新思考虚弱
即使新疗法拓宽了可治疗人群的范围，该领域仍不得不面对一个更根本的问题：如何准确评估患者是否能够首先耐受治疗？正式虚弱评分工具的开发——最著名的是2015年首次推出的国际骨髓瘤工作组（IMWG）虚弱指数[10]——旨在为长期以来依赖年龄和少数实验室指标的评估过程带来更多细微差别。
多发性骨髓瘤研究基金会（MMRF）首席医学官Hearn Jay Cho（医学博士、哲学博士）描述了目前正在进行的三个明显变化。临床试验，特别是在复发/难治性背景下，已经开始提高或取消年龄上限；较大的公司赞助试验也越来越频繁地纳入专门针对虚弱患者的亚组；越来越多的研究者发起试验则专门针对更年老和更虚弱的人群设计。“在临床前试验评估和骨髓瘤患者的常规管理中，虚弱指数等工具的使用越来越普遍。”Cho在接受AJMC采访时说。“虽然尚未普遍实施，但使用率正在增加。”
Mikhael坦率地谈到了这项工作目前所处的阶段。“我们在开始创建这些工具时就明白，它们还不够成熟，没有得到充分验证。”他说。IMWG现在有一个小组委员会正在开发一个经过更严格验证且更易于使用的修订版指数。其利害关系是实际的：大约75%的骨髓瘤患者在社区肿瘤科（而非学术中心）接受治疗。一个只有大型癌症中心的专家才能可靠使用的工具，永远无法覆盖大多数患者。“如果我们没有一个既经过验证又简单易用的工具，它永远不会被采用。”他说。
“我不治疗骨髓瘤。我治疗的是人。”——Joseph Mikhael，医学博士
除了工具本身，还有一个更深层次的概念转变正在进行：虚弱不是一种固定状态。它是一个动态过程，该领域已开始充分考虑这一点。
治疗人，而非疾病
“我不治疗骨髓瘤。我治疗的是人。”这是Mikhael经常重复的一句话，它指向了骨髓瘤医学中可能最具意义的转变：从方案驱动的治疗转向个体化治疗。对于老年人来说，这种转变尤其重要。他解释说，治疗决策必须考虑功能状态、合并症、患者偏好、社会支持以及患者生活能够容纳的实际现实。“骨髓瘤中没有简单的算法或公式。我们需要结合患者的整体情况。”
证据支持对老年患者使用减量方案。Cho指出了关于VRd和D-VRd等联合方案使用减量剂量的已发表结果，“认识到其中一些治疗由于不良反应（如血细胞计数低）而在老年患者中更难按时实施。”他说，这与虚弱评估相辅相成，因为确定合适的方案首先要了解患者接受该方案的体能状态。
地塞米松是这一原则的一个明显例证。几十年来它一直是骨髓瘤方案的支柱，但根据Mikhael的说法，它“通常也是造成最大伤害的药物之一”。他指出，液体潴留、情绪紊乱、血糖失调和感染风险都是使用这种强效合成皮质类固醇后可能发生的不良反应。他过去曾主张该药物的作用必然会减少[11]。随着联合方案变得更加强大，降级使用最毒性元素的机会（有人可能会说是义务）也在增加。“我们可以更快或更彻底地降级。”他说，“并特别关注那些确实会导致不良反应的药物，尤其是在老年患者中。”
随着CAR-T细胞疗法和双特异性抗体重塑了老年患者的治疗可能性，一个不同的障碍变得更加突出。“CAR-T细胞疗法和双特异性体交付的最大障碍不是年龄或虚弱，而是可及性。”Cho说。“能够提供CAR-T细胞的中心非常有限，而能够提供双特异性抗体治疗的中心虽然有更多但仍然受限。”
他解释说，数字是严峻的。只有约15%至20%的患者在学术医疗中心或具有专业知识的社区诊所接受治疗，这意味着大约80%的患者无法获得这些较新的治疗方法，无论他们的年龄或体能状态如何。MMRF的Horizon One适应性平台试验（包括双特异性抗体组）已经做到了广泛入组，有大量75岁以上的患者参与——但结构性可及性问题远远超出任何单一试验的范围。
Mikhael也表达了同样的担忧，他指出健康公平差距在地理、种族和社会经济线上持续存在。“年龄、合并症和虚弱方面的差距最近明显缩小了。”他说，“但并未消失。”
活得更长，活得更好
Mikhael说，过去在患者会议期间，仅通过观察房间就可以轻松识别谁患有骨髓瘤、谁是照护者。“现在我们去这些会议，我们分不清了。人们看起来比以往任何时候都好得多。”他解释道。这种转变既是关于生命数量，也是关于生命质量。对于已经在应对年龄相关疾病的老年人来说，这种区别尤其重要。
然而，生存并非没有负担。在免疫治疗时代，Cho认为感染风险是最大的长期问题。“我们非常注意预防性药物，例如细菌或病毒预防，并且我们非常严格遵守疫苗接种时间表。”他说。增强免疫防御的支持性护理（包括静脉注射免疫球蛋白）是长期管理的核心部分，他强调。罕见但严重的神经、胃肠道和继发性恶性肿瘤风险也需要持续警惕。
疲劳、周围神经病变和骨病也是常见的持续生活质量挑战。“对于骨髓瘤的长期幸存者来说，这些问题不一定消失。”Cho指出。他补充说，这些问题可以通过多学科护理（姑息治疗、神经科、骨科和物理治疗）来解决，明确目标是将对疼痛药物的依赖降至最低。
老年患者还带有更高的合并症基线，随着生存期的延长需要重新关注。“在骨髓瘤的早期，如果患者只能活一年，我对他血压的关注会少一些。”Mikhael说。“现在，随着患者活得更长，我们希望确保他们进行常规的乳腺癌和结肠癌筛查，定期检查血压和血糖。”
运动是另一个证据正在积累的领域[12-14]。“当我回顾我的实践，看到那些更年老、历史上甚至更虚弱的患者健康状况良好时，这些患者正是定期进行锻炼的人。”Mikhael说。“身体的设计就是为了运动。”
扩大临床试验可及性
几十年来，入组标准通过体能状态要求（许多老年患者无法满足）或认为参与试验根本超出了他们的能力，有效地排除了更年老和更虚弱的患者。Mikhael说，这种假设现在已经“过时了”。
MMRF已经努力使这种转变具体化。“当我们讨论临床试验中的代表性北美人群时，不仅仅涉及种族和民族人口统计。”Cho说。“我们积极招募城市、郊区、农村或年龄较大和较年轻的患者。我们的临床试验需要广泛、有代表性的患者群体才有意义。”
由多发性骨髓瘤研究联盟赞助的Horizon One（NCT06171685）和Horizon Two（NCT07053436）试验，依赖研究者的判断而非严格的年龄界限来评估患者的参与适宜性，Cho解释道。Horizon One正在复发/难治性疾病患者中进行[15]，而Horizon Two将在新诊断背景下进行[16]。MMRF还与Family Reach合作，为患者和家庭提供经济支持，这样参与就不会带来经济惩罚[17]。
参与的障碍不仅是后勤方面的，还有历史、文化和关系方面的。解决这些类型的障碍需要与开发疗法本身同样长期的投入。Mikhael回忆了费城一次大型社区活动中的一位患者，她描述了自己在医生首次建议临床试验时的反应。“她说，‘我想都没想，我就捂住耳朵，只对医生说了一句‘塔斯基吉’。’”经过时间、信任和多次交谈，她入组了。“‘我愿意听他对我说，’她说。‘我还活着是因为临床试验。’”
构建下一代治疗
Cho和Mikhael一致认为，精准是下一个前沿，这不仅涉及了解哪些患者能够耐受特定疗法，还涉及哪些患者对哪种方法反应最好。Cho补充说，个性化或精准医学方法的承诺仍需在该领域实现。
“临床医生拥有一系列非常有效的疗法。”他说。“有些已经获批用于一线治疗，有些正在进入一线。疾病本身和疾病环境（如免疫系统）的特征正在被深入研究。”这意味着要了解哪些患者在一线使用免疫疗法效果更好，哪些需要更密集的方案来控制疾病，以及哪些老年患者可以通过优先考虑持续疾病控制而非积极干预的低强度方法得到良好服务。
展望未来：Mikhael解释说，体内或同种异体CAR-T细胞疗法与前辈相比疗效相当但不良反应强度降低，以及设计为每月给药且疗程有限的下一代双特异性和三特异性抗体。Cereblon E3连接酶调节药物（CELMoDs）构成了一类新型口服药物，提供患者可以在家服用的高效疗法。
“社会工作是多发性骨髓瘤护理多学科方法中不可或缺的一部分。”——Hearn Jay Cho，医学博士、哲学博士
“对于老年患者来说，它们的风险可能更易管理。”Cho谈到新兴的免疫治疗格局时说。“随着我们迈向未来，能够个体化治疗，我认为有理由相信，对于老年患者，将会有免疫疗法和其他方法，能够取得与年轻患者更密集方案同样好的结果。”
支持照护者
对老年骨髓瘤患者生存的全面描述不能不包括照护者——那些使生存成为可能的人。在老龄化的患者群体中，照护者通常也在老化。他们是配偶、伴侣和其他亲人，可能在自己管理健康挑战的同时，协调复杂的治疗方案，监测不良反应，并在可能持续数年的病程中提供情感支持。照护者是护理团队基础设施中至关重要的一部分。
随着治疗变得更加复杂，对照护者的要求也提高了。Mikhael强调，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体都需要照护者的积极参与。但总体而言，患者在治疗早期需要远程监测血压、体温和神经系统问题等，照护者在这方面不可或缺。因此，当照护者缺乏参与能力时，它本身就可能成为一个健康公平问题。
“我们的护理伙伴比以往任何时候都更被需要。”Mikhael说。“因此，比以往任何时候都更重要的是，我们为他们提供支持，让他们理解过程，接受教育，并得到他们自己的支持。”Cho将照护者支持视为患者护理不可分割的一部分。“社会工作是多发性骨髓瘤护理多学科方法中不可或缺的一部分。”他说，涵盖的不仅是直接的患者支持，还包括经济援助、心理健康资源和家庭休假——这些实际现实决定了照护者能否长期维持这一角色。
“围绕患者及其照护者建立社区对于确保每个人都能获得所需的支持至关重要。”Cho说。“对患者及其家人来说，应对慢性疾病以及对疾病是否会复发的持续担忧，在情感上非常消耗。这是无法开药解决的。”
展望未来
乐观主义有其局限性。新型疗法可及性方面的健康公平差距并未消失。谁获得了最先进治疗在地理、种族和社会经济层面上的差异是真实且有据可查的。虚弱评估工具仍未标准化或广泛采用。老年患者所依赖的照护基础设施面临着自身的压力。但过去25年骨髓瘤的发展轨迹无疑是向前的。
“我对所有骨髓瘤患者都抱有同样的乐观态度，尤其是老年人。”Mikhael说。“我们的标准已经变得非常高，因为我们希望患者活得更久、更好。”对于一个曾经只能为老年患者提供姑息治疗的疾病来说，这一标准代表着期望的深刻——且来之不易——的改变。
Cho表示同意：“以患者为中心的方法意味着为所有患者制定深思熟虑的策略。”
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