一种已有数十年历史的昏睡病药物被证明能够改善患有罕见遗传病巴赫曼-巴普综合征(Bachmann-Bupp syndrome)患者的肌肉张力、发育和毛发生长。
这种几乎被遗忘的药物为那些除了诊断外几乎没有其他选择的多个家庭提供了一种新的治疗选择。
一次诊断促成突破
对密歇根州的一名儿童而言，巴赫曼-巴普综合征(BABS)是一种令人绝望的遗传谜题诊断。随后，这个家庭奇迹般地获得了一种可能的治疗途径。
科尔韦尔健康(COREWELL HEALTH)的Caleb Bupp博士将该儿童的症状与缺陷基因联系起来，帮助记录了这种疾病造成损害的具体位置。
他们能够在16个月内从诊断过渡到治疗，随后又用这种药物治疗了另外五名患者，取得了有希望的早期结果。
这些早期成果并不证明是一种治愈方法，但它们使下一个任务变得紧迫：公平地测试这种药物。
药物与作用机制相匹配
所讨论的药物是依氟鸟氨酸(eflornithine)，也称为二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine, DFMO)，这是一种能够阻断过度活跃酶的药物。
通常情况下，DFMO所阻断的鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase)帮助细胞利用蛋白质构建块制造与生长相关的化学物质。
在这种疾病中存在一种功能获得性突变(gain-of-function mutation)，即一种使活性过强的基因变化。这将导致酶过度活跃。
通过减缓这种酶的活性，DFMO降低了与生长相关的细胞化学物质腐胺(putrescine)的过量水平，从而可能缓解下游症状。
家庭观察到明显改善
对于家庭而言，最明显的变化体现在亲人的日常活动能力、发育和毛发生长方面。
临床医生报告称，接受治疗的患者肌肉张力更加稳定，达到了新的发育里程碑，毛发也开始再生，尽管出现时间和程度各不相同。
这一点很重要，因为少量接受治疗的患者群体无法表明年龄、基因变异或基线症状如何影响每个患者的反应。
尽管如此，这些可见的改善可以帮助家庭和医生在更有力的证据出现之前设定实际可行的目标。
患者数量少阻碍进展
疾病的稀有性本身就成为了药物与明确答案之间的障碍。全球范围内巴赫曼-巴普综合征(BABS)仅约20名确诊患者，这一数量太少，无法进行通常所需的大型临床试验来确定治疗效果。
2024年的一份联邦报告显示，近十分之一的美国人患有罕见疾病，但只有约5%的罕见疾病有获批的治疗方法。
对于这种疾病，每一次诊断都可能改变证据基础，但每一次漏诊都会减缓前进的道路。
监管途径影响获取渠道
在美国，食品药品监督管理局(FDA)通过单人获取申请，允许五名BABS患者接受DFMO治疗。
单患者研究方案(single-patient investigational protocol)，即单人治疗许可，允许医生在该疾病获得广泛批准前使用某种药物。
2023年，FDA批准了口服依氟鸟氨酸用于另一种儿童癌症的治疗，该药物降低了高风险神经母细胞瘤(high-risk neuroblastoma，一种神经细胞癌症)的复发风险。
然而，该案例是孤立的，因此不能替代BABS患者从中受益的证明。
已知药物进入新领域
DFMO的吸引力始于一个简单的事实：医生们对它的了解远超过一种全新药物。
首先，医生们曾将其用于治疗西非昏睡病(一种由采采蝇传播的寄生虫感染)，以及减缓不需要的面部毛发生长和预防神经母细胞瘤复发。
这一历史为研究人员提供了剂量线索、已知的副作用信息，以及对需要长期治疗的儿童的安全性经验。
尽管如此，药物重新利用(将已获批药物用于新疾病)只有在证据与新的生物学机制匹配时才有效。
合作加速研究
一个更广泛的合作现在正试图将零散的患者案例转化为医生和监管机构可以评估的实际证据。
密歇根州立大学人类医学院(Michigan State University College of Human Medicine, MSU)的科学家为这项研究带来了更多的实验室经验。
Every Cure是一个为已获批药物寻找新用途的非营利生物技术组织，该组织在密歇根州立大学研究人员测试证据时提供规划帮助。
"他们正在打开我们永远无法打开的大门，"Bupp说道。
早期测试中显现出局限性
密歇根州立大学和科尔韦尔健康的科学家必须回答另一个问题，这不同于仅仅确定DFMO能否帮助最直接的病例。
诊断指南警告称，不确定的ODC1基因变化(该酶的DNA指令)既不能确立也不能排除BABS诊断。
在一个报告的具有不寻常变异的儿童中，酶活性并未高于对照样本。
这个结果很重要，因为DFMO针对的是过量的酶活性，所以该药物可能并不适合所有具有ODC1基因变化的儿童。
跨疾病共享的通路
相同的化学通路可能在BABS之外也具有重要意义，因为细胞在许多基本任务中使用多胺(polyamines)，这些小化学物质帮助细胞生长和分裂。
当该通路中的基因出现故障时，儿童可能会出现与运动、发育、大脑或骨骼问题相关的疾病。
DFMO可能并不适合所有这些疾病，但它在BABS方面的应用为研究人员提供了一种在提出更强有力的主张之前测试该机制的方法。
对于罕见疾病的家庭来说，这一点很重要，因为一种看似合理的治疗方法仍然需要针对正确的靶点。
希望与不确定性并存
一种被遗忘的药物如今以罕见疾病报道中少有的方式，将诊断、生物学、治疗获取渠道和家庭的紧迫感联系在一起。
下一步研究必须明确谁将受益、治疗应何时开始，以及哪些迹象证明变化是持久的。
这项研究发表在《美国医学遗传学杂志C部分：医学遗传学研讨会》上。
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