人工智能（AI）正在重塑药物发现领域。通过快速分析海量数据集和预测建模的计算机模拟，曾经“不可成药”的生物靶点如今变得可行，使设计具有高度优化靶点结合能力和改进安全性的定制分子成为可能。这一切都以AI速度完成，将筛选过程从物理实验室转移到虚拟模拟环境，大幅降低了从靶点识别到候选分子选择的成本和时间。过去需要多年迭代筛选的工作，如今可在几小时内完成模拟。
然而，许多在计算机模拟中表现出良好可成药性的AI设计分子，却面临严重的可开发性挑战，例如溶解度差、稳定性不足和可制造性低下。这些问题带来切实的成本损失：可能导致材料浪费、时间线延长，并迫使在开发各阶段因工艺行为差异而重复放大生产工作。随着AI加速研发管线的前端进程，成功越来越取决于早期正确处理开发环节。灵活且可扩展的制剂策略能够保护研发时间线、维护资产价值，并预防下游不必要的返工。
发现速度与制造现实之间的日益扩大差距
发现团队已不再受限于药物化学的传统限制。AI能够大规模生成结合假设、对候选分子进行优先级排序，并优化虚拟分子支架。行业预测显示，AI驱动的发现平台已将早期发现时间线缩短20%至50%，并将早期开发成本削减高达50%。这在一个传统药物开发仍需十多年、平均每种获批疗法成本达26亿美元的行业中，带来了重大机遇。
但扩展的化学空间也带来显著后果。许多AI生成的分子远远超出了传统制剂技术和制造方法的设计处理边界。众所周知，40%的获批药物和近90%的候选药物存在水溶性差的问题，低溶解度直接削弱了它们的可开发性。在实践中，这意味着AI识别为最有前景的许多分子，恰恰是最可能遇到严重递送和放大挑战的分子。大量AI设计分子具有高熔点且溶剂溶解性差，这不仅限制了可用的制剂策略选择，还可能导致高风险、高成本的制造流程。
有前景分子遭遇真实限制之处
AI正帮助行业突破“不可成药”生物学的限制，通过扩展计算机模拟设计能力开辟新路径。但更艰巨的挑战在于后续环节：将这些设计转化为生物可利用、稳定、可规模化且适合患者使用的最终产品，仍然依赖制剂科学和工艺专业知识，而非算法本身。这正是合同开发与生产组织（CDMO）变得至关重要的领域。
灵活的开发合作伙伴能够介入，通过提供先进的递送和制剂策略，帮助克服可开发性挑战。这种方式不仅保护了研发选项、减少了返工，还能防止有前景的资产过早被放弃。
为何开发策略比以往任何时候都更重要
为了让AI设计的分子成功进入临床阶段，开发者必须在极早期回答三个关键问题：
- 能否将其配制成在体内达到治疗浓度？
- 能否确保产品达到可接受的稳定性？
- 能否以可重复且符合法规的方式进行生产？
这些问题尚未被AI解决，因为它们依赖于物理化学行为，而非理论优化。这正是开发专业知识发挥战略价值的地方。早期开发合作伙伴可通过预制剂研究、快速小规模原型制作、体外和体内性能测试以及全面的加速稳定性研究，迅速评估递送可行性。当执行得当时，这些工作不仅能确定分子是否具备推进潜力，更能帮助团队选择在项目放大时依然稳健的开发路径。灵活的开发团队日益依赖以下互补方法：
- 基于熔融的无定形分散技术：绕过溶剂和热约束限制，支持比传统二元或热挤出系统更广泛的聚合物和稳定剂选择，为超出常规加工窗口的分子扩展制剂灵活性。
- 定制辅料系统：通过聚合物、润湿剂和功能辅料的多组分组合稳定不稳定的原料药，远超旧有制剂工具包的有限选项，使辅料功能能精准匹配AI设计分子的独特挑战。
- 计算机模拟药代动力学建模：结合真实世界的体外和体内测试，指导溶解度和吸收的个案优化，尤其适用于突破现代化学空间边界的分子；这些集成模型可预测分子复杂化后仍可行的制剂路径。
- 个案制剂救援策略：利用扩展的设计空间，混合聚合物、稳定剂和表面活性剂，避免仅因不符合旧递送系统约束而放弃有前景的分子，从而在保留分子效力与特异性的同时维持最佳候选物。
这些方法共同实现了分子与其最优递送策略的精准匹配。这种精确性不仅提升了产品性能、减少了下游返工，还能强化项目的知识产权地位。复杂的差异化递送系统通常难以复制，为传统专利提供了额外的保护层。
优势属于为现实构建的团队
AI将持续加速发现过程，并生成人类化学家无法设计的分子。但它无法绕过溶解度、稳定性、可制造性或患者使用体验的物理约束。随着化学空间不断扩展，这些约束已不再是次要考虑因素，而是决定创新能否成功的核心要素。
作为回应，越来越多的开发者转向混合开发模式：将先进制剂工具引入内部，同时依赖CDMO在战略规划、工艺放大和可制造性方面的专业能力。这种方法提升了整体速度、降低了原料药消耗，并确保递送评估能与AI生成新候选分子的速度同步。领先的CDMO正应用从历史项目中获得的数据洞察，预测最可能成功放大的制剂策略，从而减少下游不必要的返工。下一代成功疗法必将结合尖端的发现能力与同样精妙的开发策略。那些在早期阶段就整合制剂和制造专业知识的团队，将更有效地保护研发时间线、维护资产价值，并自信地推动创新从概念走向临床。
在现代药物开发中，设计分子仅是起点。设计其制造、放大和临床应用的方式，才是将科学创新转化为真正药物的关键。
伊丽莎白·希克曼奥斯汀PX首席执行官
伊丽莎白·希克曼担任奥斯汀PX首席执行官，该公司是一家领先的合同开发与生产组织（CDMO），专注于口服小分子药物候选物的生物利用度增强。希克曼在生物技术和制药领域拥有二十多年的丰富经验，曾担任西氏制药服务公司（West Pharmaceutical Services）、卡塔伦特公司（Catalent）和Pii公司的领导职务。她持有得克萨斯大学奥斯汀分校微生物学学士学位和圣地亚哥州立大学市场营销工商管理硕士学位。
【全文结束】
