传染性海绵状脑病Transmissible spongiform encephalopathy - Wikipedia

朊病毒病

分类信息

其他名称：传染性海绵状脑病（TSE）

显微照片

大脑皮层中出现海绵状退化（在组织切片中表现为孔洞的空泡）的显微照片，来自一名死于克雅氏病的患者。苏木精-伊红染色，比例尺=30微米（0.03毫米）。

专科：传染病

症状：痴呆、癫痫、震颤、失眠、精神病、谵妄、意识混乱

通常发病时间：6个月至30年

类型：牛海绵状脑病、致命性失眠症、克雅氏病、库鲁病、亨廷顿病样1型、痒病、可变性蛋白酶敏感性朊病毒病、慢性消耗病、格斯特曼-施特劳斯勒-申克综合征、猫科动物海绵状脑病、传染性水貂脑病、外来偶蹄动物脑病、骆驼海绵状脑病、PrP系统性淀粉样变、家族性阿尔茨海默病样朊病毒病

病因：朊病毒

风险因素：接触感染液体、食用感染的肉、父母一方或双方患有该疾病（在致命性家族性失眠症情况下）

诊断方法：朊病毒除死后外无法可靠检测

预防：对高风险儿童进行基因编辑（用于家族性朊病毒病）；不食用受污染的牛肉（用于变异型克雅氏病）

治疗：姑息治疗

药物：各种实验性治疗；缓解疼痛：吗啡、美沙酮

预后：必定致死

发病率：占所有痴呆病例的不到1%

朊病毒病（TSEs），或称朊病毒病，是一组罕见、进行性、无法治愈且必定致死的疾病，会导致人类和其他动物（如牛和羊）的神经系统退化。朊病毒病是由形状异常的蛋白质（称为朊病毒）引起的，这一观点曾经被认为是激进的，但现在得到了充分的证据支持。朊病毒由一种称为主要朊病毒蛋白（PrP）的蛋白质组成。错误折叠的PrP通过结晶样种子过程将其异常结构传递给正常的PrP分子（这一过程是指错误折叠的蛋白质将正常蛋白质转化为相同的异常形状）。由于PrP持续由细胞产生，且异常蛋白质会相互粘附，它们在大脑中积累，损伤神经元，最终导致疾病。

朊病毒病会导致精神和身体功能的逐渐恶化，如困惑、难以清醒和协调能力丧失。朊病毒病的一个关键病理特征是在中枢神经系统（如大脑和脊髓）的各个部分形成小的空腔（空泡），使组织在显微镜下呈现海绵状外观。受影响区域还显示出错误折叠PrP的积聚、支持细胞（胶质细胞）的异常生长以及神经元的损失。

在动物中，朊病毒病包括羊的痒病、牛的牛海绵状脑病（俗称"疯牛病"）、鹿和麋鹿的慢性消耗病等。在人类中，包括克雅氏病、格斯特曼-施特劳斯勒-申克综合征、致命性家族性失眠症、库鲁病和可变性蛋白酶敏感性朊病毒病等。克雅氏病已分为四种亚型：散发型（特发性）、遗传型、医源型和变异型。这些疾病形成了一系列具有重叠体征和症状的相关疾病的谱系。

朊病毒病的特殊之处在于它们可以是遗传的、传染的或特发性的。遗传（遗传性）朊病毒病是由PRNP基因的罕见突变引起的，该基因编码PrP。与传统的传染病不同，传统传染病由具有DNA或RNA基因组的病原体（如病毒或细菌）传播，而朊病毒病是由朊病毒传播的，其活性成分仅为异常PrP。当生物体通过食用受污染的食物或医源性方式（如使用意外被朊病毒污染的生物材料治疗）暴露于朊病毒时，就会发生感染。人类中的克雅氏病变异型是由暴露于BSE朊病毒引起的。虽然朊病毒在动物之间相对容易传播，但传播给人类非常罕见。大多数患朊病毒病的人从未接触过感染的动物或受污染的材料；在大多数情况下，没有可识别的原因。散发性朊病毒病在没有PrP基因突变或感染源的情况下发生。

尽管研究表明朊病毒引起感染的能力取决于异常PrP的形状，但辅助物质可能有助于它们的形成和/或传染性。在蛋白质错误折叠循环扩增（PMCA）测定中，纯化的PrPC无法转化为具有传染性的PrP形式，除非添加其他成分，如多聚阴离子（通常是RNA）和脂质。其他成分，称为辅因子，可能构成传染性朊病毒的一部分，或作为仅含蛋白质的朊病毒复制的催化剂。考虑到这些辅因子可以通过化学合成产生，而不需要 solely from infected cases（或任何动物），可以说它们并不构成朊病毒的传染部分。然而，这些催化剂（尤其是多聚阴离子）确实倾向于包含在朊病毒聚集体中，这使得在体外更容易形成新的聚集体。

分类

朊病毒病可以根据每种疾病类型中涉及的朊病毒特征进行分类。PrPC指"细胞型"PrP，是正常形式的蛋白质，未发生错误折叠。PrPSc指与痒病相关的PrP形式。朊病毒相关PrP的其他通用术语包括PrPRes（"Res"表示"抗蛋白酶"）和PrPD（"D"表示"疾病"）。下表中，不同朊病毒类型根据其相关的疾病进行分类。不同朊病毒蛋白形式在形状上的差异尚未完全理解，尽管诸如冷冻电子显微镜等新方法正在开始解决这个问题。

病理学

朊病毒病在神经系统中造成的退行性组织损伤具有四个特征：

• 海绵状改变（存在许多小空泡）
• 神经元死亡
• 星形胶质细胞增多（星形胶质细胞数量异常增加）
• 异常PrP沉积（其中一些具有淀粉样蛋白的特征）

这些神经病理学特征长期以来被用于诊断朊病毒病。然而，特定模式可能因病例而异，并且在中枢神经系统的不同区域可能有所不同。在人类中，具有不同遗传或感染原因的朊病毒病通常表现出不同的病理特征。

例如，淀粉样斑块形成在大多数朊病毒病中并不常见，但在某些疾病（如库鲁病和变异型克雅氏病）中更常观察到。在罕见情况下，朊病毒病可能表现出类似于阿尔茨海默病中所见的tau蛋白病，这凸显了疾病表现的变异性。尽管存在这种变异，但所有朊病毒病都具有一个共同特征：神经系统中异常朊病毒蛋白的积聚。

朊病毒蛋白沉积

克雅氏病(CJD)患者大脑皮层中朊病毒蛋白(PrP)沉积(棕色)的显微照片。PrP免疫组织化学染色；尼氏体复染(蓝色)；比例尺=100微米(0.1毫米)。

体征和症状

人类朊病毒病的临床体征各不相同，但克雅氏病(CJD)最常见的体征包括：

• 快速进行性痴呆
• 行为异常和精神症状
• 协调能力丧失和/或步态不稳（共济失调）
• 不自主的抽搐运动（肌阵挛）
• 不寻常的感觉、失眠和意识混乱

朊病毒病在症状出现后通常迅速进展。例如，克雅氏病患者的平均生存时间约为六个月，尽管有些人可能存活一年或更长时间。所有朊病毒病最终都是致命的。

对遗传性和获得性（传染性）朊病毒病的研究表明，这种短暂的症状期通常之前是一个漫长的潜伏期，在此期间异常朊病毒蛋白逐渐在大脑中积累而不引起明显症状。在某些情况下，这种潜伏期可能持续数十年；例如，库鲁病的潜伏期可以超过50年。由于朊病毒病的体征和症状变化广泛且通常类似于其他神经系统疾病，仅基于临床特征的诊断具有挑战性。

遗传学

只有10-15%的人类朊病毒病病例是可遗传的；大多数病例是散发性的，即在没有已知基因突变或感染的情况下发生。然而，涉及可遗传朊病毒病的基因的发现是将朊病毒蛋白异常与遗传性、传染性和特发性朊病毒病联系起来的关键事件。所有家族形式的朊病毒病都是由PRNP基因的遗传突变引起的，该基因编码PrP。

PRNP基因的突变可导致朊病毒病，包括：

• 改变单个氨基酸的点突变
• 延长蛋白质的插入或重复扩增
• 导致提前终止密码子的突变

这些突变增加了朊病毒蛋白(PrP)错误折叠成错误形状并在神经系统中积累的可能性。不同的突变可导致具有不同临床和病理特征的朊病毒病。

正常PrP的功能尚未完全理解，但据信它在细胞过程中起作用，并在全身广泛表达，特别是在神经系统中。当PRNP基因在小鼠、牛和山羊等动物中失活时，缺乏PrP的动物对朊病毒感染具有抵抗力。尽管缺乏功能性PRNP基因可能导致各种组织的变化，但动物是可存活的，并且至少在年轻时看起来相对正常。

传染性

痒病在最早有可靠报告的时期就疑似在绵羊中具有传染性。然而，直到20世纪30年代，Jean Cuillé和Paul-Louis Chelle的接种实验才令人信服地证明了痒病的传染性。1959年，William Hadlow认识到痒病与D. Carleton Gajdusek描述的人类库鲁病病例之间的显著相似性。这些人类和非人类疾病的共同特征促使Gajdusek进行了一系列实验，证明人类海绵状脑病可传染给非人类灵长类动物。他的研究小组于1966年报告了库鲁病的传染性，1968年报告了克雅氏病(CJD)的传染性，1981年报告了格斯特曼-施特劳斯勒-申克综合征(GSS)的传染性。这些实验证明，像非人类物种中的疾病一样，人类海绵状脑病可以是传染性的；由于该疾病在暴露于传染性病原体后具有异常长的潜伏期，该病原体有时被称为"慢病毒"。直到Stanley Prusiner的工作在1982年提出朊病毒概念，才确凿无疑地证明传染性病原体主要是蛋白质。

人类传染性朊病毒病不常见且发病率正在下降。医源性病例自20世纪80年代以来已被认识：克雅氏病已通过注射从人类尸体垂体腺中提取的生长激素、尸体硬脑膜同种异体移植物，以及（较少见）角膜移植、输血和暴露于用于脑外科手术的受污染器械而不慎传播给患者。朊病毒可以在高压灭菌器中存活，这是用于手术器械常规消毒的方法。因此，需要采取特殊预防措施，以确保神经外科器械的完全无菌。

通过消费受感染动物的部位可以传播朊病毒病，尤其是在传染性朊病毒病相对常见的非人类物种中。在这种情况下，病原体如何更广泛地进入身体尚不完全清楚；除了朊病毒似乎通过消化道传播外，传染性海绵状脑病可能在朊病毒含有材料接触受损组织（如牙龈、皮肤或结膜）时自然获得。早期研究表明，植物可以作为朊病毒传播的载体，如果感染的植物被食用。在某些植物物种（如动物食用的物种，如苜蓿和大麦等）中已证明这一点。根部可以吸收从先前死亡的感染动物释放到土壤中的朊病毒，并将它们转移到整个植物中。反过来，这可能会感染食用朊病毒含有物种的动物。

在人类中，通过消费感染的情况非常罕见，两个著名的例子是库鲁病和变异型克雅氏病(vCJD)。库鲁病是一种（现已灭绝的）朊病毒病，在20世纪中叶在巴布亚新几内亚的Fore人群中达到流行比例。直到20世纪中叶放弃这种做法之前，Fore人会作为葬礼仪式食用死者。随着食人习俗的停止，新的库鲁病例逐渐消失。另一个更知名的传染性人类朊病毒病是vCJD，这是一种由食用含有牛海绵状脑病(BSE)的牛组织引起的动物源性朊病毒病。牛被认为通过食用含有从朊病毒病动物（可能是患有痒病的羊）衍生的肉类产品的饲料而获得BSE。幸运的是，通过努力将受污染的肉类产品排除在食物链之外，vCJD已基本消除。许多发达国家的法规现在禁止将反刍动物蛋白质用于反刍动物饲料，以预防牛和其他动物中朊病毒感染的传播。

朊病毒不能通过空气、触摸或大多数其他形式的偶然接触传播。然而，它们可能通过接触感染组织、体液或受污染的医疗设备传播。正常的消毒程序，如煮沸或照射材料，无法使朊病毒失去传染性。然而，使用强效、几乎未稀释的漂白剂和/或氢氧化钠处理，或加热至至少134°C，确实能破坏朊病毒。

流行病学监测已确定家畜中存在非典型牛海绵状脑病(BSE)和痒病，以及鹿科动物中的慢性消耗病(CWD)，突显了朊病毒病的动物源性潜力及其对动物和人类健康的影响。

其他假说

传染性蛋白质假说已成为朊病毒病病因的主流解释。然而，在认识其传染性后的几年中，提出了关于传染性病原体的其他假说。这些包括不寻常的碳水化合物、脂质、核酸或不寻常或隐匿性传染性病原体的形式。关于核酸为基础的传染性病原体，Laura Manuelidis支持的一个假说援引了隐匿性病毒病原体，而Frank O. Bastian提出的另一个假说认为Spiroplasma感染，特别是Spiroplasma mirum，是传染性海绵状脑病的原因。然而，没有其他假说获得足够的支持来取代朊病毒范式。

诊断

朊病毒病的表现可变性及其症状出现后的快速进展为诊断带来了特殊挑战。由于早期疾病症状可能模仿其他脑部疾病的症状，朊病毒病的诊断常常被延迟。在临床检查中，散发性CJD（最常见的人类朊病毒病）在患者出现认知和运动功能快速进行性恶化时被怀疑。诊断可通过以下测试得到支持：

1. 脑电图(EEG) - 在CJD中，脑电波模式随疾病进程而变化，一种典型的异常是电信号中出现周期性尖慢波复合体；
2. 脑脊液(CSF)测试，特别是14-3-3蛋白、tau蛋白和神经丝轻链的测量，这些在朊病毒疾病中都会增加；
3. 磁共振成像(MRI)可检测大脑结构的特征性变化；
4. 实时振动诱导转化(RT-QuIC)用于检测脑脊液中是否存在异常PrP。

尽管通过这些测试检测到的许多变化也出现在其他疾病中，但结合测试结果可以以高灵敏度和特异性确定朊病毒病的存在。假阳性诊断虽然罕见，但仍有可能；因此，朊病毒病的确诊诊断需要直接检查脑组织。

治疗

目前没有已知方法可以治愈或预防朊病毒病。对受影响个体的唯一选择是支持性护理以减轻疾病负担。某些药物，如戊聚糖多硫酸盐(PSPs)、四环素和多西环素，已在实验中用于治疗CJD，但结果各不相同，通常令人失望。PRN100，一种单克隆抗体，已被忽视作为正在出现的治疗方法，已显示可将实验室小鼠的寿命延长至正常寿命，其在人类中的有效性仍在研究中。

流行病学

朊病毒病在医学上是独特的，因为它们可以是散发性、遗传性或传染性的。存在多种人类和非人类物种的朊病毒病，每种都有其自身的特点（如主要宿主物种、发病率、疾病进程和病理学）。在人类中，最常见的朊病毒病是CJD，据估计全球每年每百万人中有1至2人发生。其中，约85%为散发性，10-15%为遗传性，不到1%是通过感染获得的。sCJD的发病率随年龄增长而增加，最可能出现在55至75岁之间。尽管可能存在细微的性别差异，但男性和女性的发病率似乎相似。几个国家的分析表明，近年来sCJD的发病率有所上升。这种增加可能部分归因于疾病检测的改进，尽管老龄化人口也是一个可能的因素。其他较少见的散发性朊病毒病包括散发性致死性失眠症(sFI)和可变性蛋白酶敏感性朊病毒病(VPSPr)。

遗传性（可遗传）人类朊病毒病是由编码PrP的PRNP基因变化引起的。三种主要的遗传性朊病毒病类别是遗传性克雅氏病(gCJD)、格斯特曼-施特劳斯勒-申克综合征(GSS)和致死性家族性失眠症(FFI)。其中，gCJD是最常发生的类型，而FFI极为罕见。除了导致疾病的PRNP基因突变外，PRNP基因中存在可能增加或减少发展所有三种病因亚型朊病毒病（遗传性、传染性和散发性）可能性的变异。

人类传染性朊病毒病非常罕见，历史上占病例的不到1%；它们包括库鲁病、医源性CJD(iCJD)和变异型CJD(vCJD)。人类已通过受污染的食物、人类尸体衍生生物制品（尸体激素或尸体组织移植物）或受污染的外科器械暴露于朊病毒。从1957年到2004年，记录了超过2700例库鲁病例。随着20世纪50年代开始停止食人习俗，病例数量开始下降，如今该疾病被认为已被根除。

在约500例已知的医源性CJD病例中，大多数是尸体垂体激素接受者（200例，主要在法国）或尸体硬脑膜移植物接受者（超过200例，主要在日本）。其余iCJD病例非常罕见；这些涉及角膜移植（2-10例）、颅内暴露于受污染的脑电图电极（2例）、暴露于受污染的外科器械（4例）或输血（3例）。

克雅氏病的变异型是由人类暴露于含有BSE朊病毒的牛感染肉类引起的。截至2021年，全球已报告232例vCJD病例。其中，大多数在英国（178例）和法国（28例），其余26例出现在其他国家。除一例外，所有这些vCJD患者在PRNP基因的129密码子处都有特定的多态性（MM），强调了该基因位点作为朊病毒病易感性修饰因子的重要性。从食物链中移除患有朊病毒病的牛已结束了vCJD危机，尽管仍有一些担忧，即具有PRNP特定多态性的人可能在更长的潜伏期后发展疾病。总的来说，对朊病毒及其传播性的更好理解已大大降低了传染性人类朊病毒病的风险。

在非人类物种中，朊病毒病的流行病学与人类不同，因为大多数病例是传染性的。痒病可以在圈养的绵羊和山羊之间传播，慢性消耗病(CWD)不寻常之处在于它在圈养和野生鹿科动物种群中都在传播，特别是在北美。CWD于1967年在美国科罗拉多州（USA）的圈养鹿科动物中首次被识别，其分布已扩大到包括北美许多地区以及其他国家。CWD具有高度传染性，可通过动物之间的直接接触或通过接触朊病毒污染的材料传播。感染动物可以在唾液、粪便和尿液中向环境中排放朊病毒，且朊病毒可以在此后数年内保持传染性。

其他非人类朊病毒病主要是由于动物食用了被朊病毒污染的食物；除BSE外，这些包括传染性水貂脑病、外来偶蹄动物海绵状脑病和猫科动物海绵状脑病。在20世纪80年代和90年代，牛海绵状脑病（BSE，或"疯牛病"）以流行率在牛群中传播，主要在英国。BSE最初是如何出现的尚不清楚，但流行是通过喂食含有感染动物加工残余物的肉骨粉而推动的。牛海绵状脑病流行在1992年达到顶峰，有37,000例确诊病例；由于禁止将肉骨粉喂给牛，2011年后数量下降到个位数。人类食用BSE感染牛的肉类导致了变异型CJD的爆发。对于某些新出现的（或新发现的）非人类朊病毒病，如斯堪的纳维亚的CWD和骆驼朊病毒病，起源有时是未知的。虽然朊病毒病从非人类传播给人类似乎不常见，但BSE流行突显了动物源性感染的可能性，这种可能性仍然是公共卫生专家关注的问题。

历史

传染性海绵状脑病的早期历史本质上是痒病的历史。类似朊病毒病的疾病在古代文本中有描述，但尚不清楚这些是否确实是传染性海绵状脑病。传染性海绵状脑病的可确定历史始于1750年对痒病的德语描述和1755年英国下议院的英语报告。当时，痒病在农民和牧羊人中比在兽医中更广为人知，部分原因是依靠动物谋生的人被鼓励向当局隐瞒其畜群中的疾病。根据当时的有限文献，痒病至少从1732年起就存在于羊群中。

J.G. Leopoldt于1750年的报告明确指出痒病具有传染性："因此，对于已经发现患病动物的牧羊人来说，最好的做法是淘汰该动物并将其屠宰供贵族仆人食用。因此，牧羊人应立即将此类动物与健康牲畜隔离开来，因为这种疾病具有传染性，可能对畜群造成严重损害。"然而，痒病的其他许多原因被怀疑，包括（但不限于）瘴气、大气条件、营养、年龄、近亲繁殖和公羊的性特征。混乱清楚地显示在法国兽医Roche-Lubin于1848年（由Maxime Schwartz引用）的引述中："在我们国家，痒病的原因是公羊过度交配；它们之间激烈的打斗；持续使用刺激它们的饲料；跳跃；被狗追赶时的剧烈运动；响亮的雷声；剪毛后头几天的强烈阳光；以及不育[雌性]中热病的频繁复发。"

传染性海绵状脑病历史上的另一个关键事件是Charles Besnoit及其同事在19世纪90年代末在羊的神经系统中发现海绵状改变（空泡化）。先前的调查未能确定与该疾病相关的病理特征。认识到这种脑损伤是痒病的关键特征，是向一般传染性海绵状脑病病理定义迈出的关键一步。

Hans Gerhard Creutzfeldt于1920年报告了一个不寻常的神经退行性疾病病例，随后Alfons Maria Jakob在1921年描述了五个他认为与Creutzfeldt相似的病例。Walther Spielmeyer于1922年将该疾病命名为"克雅氏病"。后来，研究人员发现Creutzfeldt的原始病例可能不是海绵状脑病，但Jakob最初的五个病例中有两个被证实是现在称为克雅氏病的疾病。尽管Jakob可以被认为具有发现优先权，但"克雅氏病"（CJD）仍然是该疾病的最常用名称，特别是在英语文献中。

在20世纪30年代之前，几位科学家试图通过将患病组织引入健康羊来传播痒病，但实验失败，可能是因为研究人员没有考虑到痒病非常长的潜伏期。传染性直到20世纪30年代才被确定，当时Jean Cuillé和Paul-Louis Chelle将患病动物的组织放入健康羊中。认识到正常获得的痒病具有异常长的潜伏期，Cuillé和Chelle在等待一年多后疾病出现，成功地实现了其他人的失败。他们的实验首次有力地表明痒病传播中存在某种传染性病原体。1961年，Richard Chandler报告将痒病传播给小鼠；提供更小、寿命更短的动物模型（与绵羊和山羊相比）大大加速了后续疾病机制的调查。

基于Hadlow对库鲁病和痒病相似性的认识，Daniel Carleton Gajdusek随后证明了库鲁病、CJD和格斯特曼-施特劳斯勒-申克综合征向非人类灵长类动物的传染性。由于其罕见性，在发现人类海绵状脑病具有传染性之前，克雅氏病鲜为人知。Gajdusek的工作，与William Hadlow、Igor Klatzo、Elizabeth Beck、Michael Alpers和Clarence J. Gibbs等研究人员合作，将两条先前分离的研究线联系起来：一条在兽医学中，另一条在人类医学中。1976年，Gajdusek与Baruch S. Blumberg分享了诺贝尔生理学或医学奖，"以表彰他们在传染性疾病起源和传播新机制方面的发现"。海绵状脑病向人类的传染性通过BSE危机和医源性朊病毒病形式的发现得到了进一步证实。

在20世纪60年代，研究人员开始证实长期以来的怀疑，即TSEs是由一种非凡的传染性病原体引起的：Iain Pattison证明了痒病病原体对热和甲醛（会破坏大多数微生物和病毒）的抵抗力，而Tikvah Alper使用紫外线和电子辐射得出结论，该病原体非常小，且不太可能通过核酸复制。与此同时，John Stanley Griffith发表了一篇简短评论，提出了三种方式，一种传染性病原体可能在没有核酸的情况下复制。Griffith的"第二种方式"提出，一种通常产生的细胞蛋白质可能采用异常形状，通过将类似蛋白质转化为相同形状来复制，这一假说预示了1980年代朊病毒概念的正式化。

1982年，Stanley Prusiner创造了"朊病毒"一词，指主要或完全由蛋白质组成的传染性病原体。随后几年的研究表明，PrP通常在体内产生，且PRNP的突变与朊病毒疾病相关。作为传染性病原体的朊病毒的公共卫生重要性通过BSE危机和人类中的医源性朊病毒病得到强调。1997年，Stanley Prusiner因其"发现朊病毒——一种新的生物感染原理"而获得诺贝尔生理学或医学奖。在21世纪，随着发现几种（非传染性）涉及异常蛋白质积聚的疾病可能由类似的分子机制引起，这一研究已扩展。这些包括退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、路易体痴呆、tau蛋白病、系统性淀粉样变和其他疾病。

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