CRISPR疗法安全降低胆固醇和甘油三酯水平
美国心脏协会
研究亮点：
- 在一项1期首个人体临床试验中，单次输注靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的CRISPR-Cas9实验疗法安全有效，使低密度脂蛋白胆固醇降低近50%，甘油三酯降低约55%。
- 治疗后两周内胆固醇和甘油三酯水平开始下降，随访至少60天效果持续。
- 该疗法通过编辑肝脏基因永久关闭ANGPTL3基因表达，若经更大规模及长期研究验证，未来可能使部分脂质代谢障碍患者摆脱每日或每月服用降脂药物的需求。
- 三名受试者出现轻微输注相关反应（如背痛和恶心，用药后缓解），一名筛查时肝酶升高的受试者出现短暂肝酶进一步升高，数日后无需治疗即恢复正常。
- 注：该摘要/试验今日同步发表于《新英格兰医学杂志》经同行评审的完整论文。
新奥尔良，2025年11月8日 — 根据今日美国心脏协会2025年科学会议公布的最新突破性科学报告，在一项15名患者的1期首个人体临床试验中，单次CRISPR-Cas9基因编辑疗法安全降低了难治性脂质代谢障碍患者的低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。本次会议于11月7日至10日在新奥尔良举行，是全球心血管科学领域最新科研进展、研究及循证临床实践更新的顶级学术交流平台。
本试验测试了CTX310™——一种通过单次静脉输注给药的CRISPR-Cas9基因编辑实验疗法。CTX310采用微小脂质颗粒将CRISPR编辑机制递送至肝脏，关闭名为血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的基因。该基因关闭可降低与心脏病相关的两种血液脂肪：低密度脂蛋白（"坏"）胆固醇和甘油三酯。已知天生携带ANGPTL3基因自然突变的人群终生保持低胆固醇和甘油三酯水平，且未显现明显有害影响，动脉粥样硬化性心血管疾病终身风险更低。
CRISPR-Cas9是一种可在细胞内持久改变DNA的基因编辑技术。正因如此，美国食品药品监督管理局（FDA）建议所有CRISPR疗法研究需进行长达15年的长期安全监测。
本试验中，低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平在治疗后两周内下降并至少维持60天。研究人员表示效果超出预期：30–40%的降幅即视为成功，但CTX310在最高剂量下平均降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯近50%或更多。尤为重要的是，这是首个同时显著降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的疗法，为同时患有高胆固醇和高甘油三酯（即混合型脂质代谢障碍）的患者带来重大进展，此类患者通常两种指标均异常升高。
"这确实前所未有。单次治疗同时降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，"研究主要作者、克利夫兰诊所预防心脏病学家卢克·拉芬医学博士表示，"若在更大规模试验中得到验证，这种'一次性'疗法将彻底改变终身脂质代谢障碍患者的治疗模式，并显著降低心血管风险。"
关键结果：
- 最高剂量下低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯降幅达60%。
- 治疗后两周内即显现降幅，并至少持续60天（本分析包含的最新随访数据）。
- 三名受试者出现轻微输注相关反应（如背痛和恶心，用药后缓解），一名筛查时肝酶升高的受试者出现短暂肝酶进一步升高，数日后无需治疗即恢复正常。
- 目前未观察到任何受试者存在长期或严重安全问题，长期安全监测仍在进行中。
"降脂治疗的依从性是预防心脏病的最大挑战之一，"该研究合著者、克利夫兰诊所心脏血管胸科研究所首席学术官史蒂文·尼森医学博士表示，"许多患者在第一年内即停止服用降脂药物。单次治疗实现持久效果的可能性将是一项重大临床突破。"
研究背景与设计：
- 首个人体试验中，CTX310以单次静脉输注方式给药（剂量0.1至0.8 mg/kg），输注前预服皮质类固醇和抗组胺药。
- 在这项递增剂量研究中，每名受试者接受五种剂量水平之一的单次CTX310静脉输注。
- 受试者为15名18–75岁成年人（中位年龄53岁），含13名男性和2名女性。
- 所有受试者在最大耐受治疗下仍存在脂质水平升高，包括1名纯合子家族性高胆固醇血症患者（罕见遗传性极高胆固醇）；5名杂合子家族性高胆固醇血症患者；1名混合型血脂异常患者（高胆固醇和高甘油三酯）；以及2名严重高甘油三酯血症患者（血液甘油三酯极高）。
- 试验于2024年6月至2025年8月在澳大利亚、新西兰和英国的六个研究中心开展。
- 受试者接受治疗安全性、基因疗法体内代谢过程及胆固醇甘油三酯水平监测。所有患者至少完成60天安全随访（纳入本研究2025年9月分析截止数据）。
- 患者将在本试验中接受一年监测，并按FDA对CRISPR疗法的要求进行额外15年长期安全随访。
"此次在澳大利亚和新西兰患者中开展ANGPTL3基因编辑首个人体关键研究机会难得，"莫纳什大学维多利亚心脏研究所所长、研究主要调查员斯蒂芬·尼科尔斯表示。
高胆固醇是全球致死主因——心脏病和中风的主要风险因素。据美国心脏协会2025年心脏病与中风统计数据，约8640万美国成年人（35%）总胆固醇水平≥200 mg/dL。协会近期启动"立即降低您的低密度脂蛋白胆固醇™"倡议，这项为期三年的全国行动旨在帮助心脏病和中风幸存者更好理解低密度脂蛋白胆固醇、改善检测并支持治疗依从性。近期调查显示，75%的幸存者自述高胆固醇，近半数不知晓自身低密度脂蛋白数值，但98%表示若医疗专业人员建议会进行胆固醇检测。
本研究存在若干局限：作为早期安全性和有效性试验，样本量小且受试者主要为澳大利亚、新西兰和英国的男性，因此结果可能不适用于其他国家、女性或其他年龄人群。受试者脂质代谢障碍类型各异，未来需开展纳入更多样化人群的2期研究以评估治疗效果并验证发现。
计划于2025年底或2026年初启动针对更广泛患者群体和长期结局的2期研究。
合著者信息、披露声明及资金来源详见论文全文。
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