错误折叠蛋白质与认知衰退：神经退行性疾病的机制洞察 - 认知障碍

认知衰退是神经退行性疾病最常见的临床表现之一，严重影响了患者及其家庭的生活质量。阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症是主要的中枢神经系统退行性疾病，其特征不仅是进行性运动功能障碍，还包括记忆、注意力、语言和执行功能等多个认知领域的损害。越来越多的证据表明，错误折叠蛋白质的积累是驱动神经元功能障碍和认知恶化的关键因素。本叙述性综述探讨了与这些疾病相关的主要认知缺陷，重点阐述了其潜在的分子机制，特别是蛋白质聚集，以及临床表现和对日常生活的影响。此外，本文还将进一步讨论当前用于缓解认知衰退的诊断工具和新兴治疗选择。

引言

认知损害是许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的一个核心且进行性致残的特征，深刻影响着患者的生活质量。这些缺陷不仅给患者带来负担，也给护理人员和医疗系统造成了巨大的情感和经济压力。这些神经退行性疾病具有共同的致病机制，包括进行性神经元丢失、突触功能障碍和广泛性脑萎缩，这些机制共同导致认知恶化。虽然每种神经退行性疾病都有独特的临床表现和病因，但认知损害作为一个常见且往往具有毁灭性的标志，尤其在疾病晚期患者丧失日常活动自主能力时显现出来。认知恶化的过程在不同神经退行性疾病间差异显著。例如，情景记忆丧失是阿尔茨海默病早期定义性的标志，随后随着疾病进展出现语言、空间定向和执行功能方面的困难。相反，帕金森病最初以运动功能障碍为特征，但随着疾病进展，认知损害，特别是在执行功能、工作记忆和视空间能力方面，变得更加明显。肌萎缩侧索硬化症历来被认为是一种运动神经元疾病，也与认知功能障碍有关，尤其是执行控制领域，高达50%的患者会出现某种程度的认知损害。一部分肌萎缩侧索硬化症患者会发展为与额颞叶痴呆重叠的完全性痴呆综合征，这使得预后和管理变得复杂。

在分子水平上，一个统一的病理学标志是错误折叠蛋白质的异常积累，这在驱动神经元功能障碍和疾病进展中起着关键作用。每种神经退行性疾病都有其特征性的蛋白质聚集体：阿尔茨海默病中的淀粉样β蛋白斑块和tau蛋白神经原纤维缠结；帕金森病中形成路易小体的α-突触核蛋白包涵体；以及肌萎缩侧索硬化症中的致病蛋白，如超氧化物歧化酶1、TAR DNA结合蛋白43、肉瘤融合/脂肪肉瘤易位蛋白和染色体9开放阅读框72。尽管这些蛋白质在结构和生理功能上有所不同，但它们汇聚于由蛋白质错误折叠、蛋白质稳态受损和清除机制缺陷驱动的共同致病级联反应。有毒蛋白质物种的逐渐积累导致突触功能障碍、线粒体损伤、氧化应激和慢性神经炎症。这些过程最终导致神经元回路的结构和功能崩溃，进而导致记忆、行为、执行功能、语言和视空间处理方面的缺陷。重要的是，越来越多的证据表明，错误折叠蛋白质聚集体的模式和区域分布决定了认知症状的临床表现。例如，早期海马体中Aβ和tau的沉积是阿尔茨海默病记忆障碍的基础，而在有认知损害的帕金森病患者中，α-突触核蛋白聚集在前扣带回更为丰富。在肌萎缩侧索硬化症中，TDP-43在大脑皮层区域的病理积累与运动和认知功能密切相关。

总的来说，这些发现支持了错误折叠蛋白质在神经退行性疾病认知衰退中起关键作用的假说。早期诊断认知损害对于优化个体化治疗策略和改善患者预后至关重要。因此，本综述旨在探讨与神经退行性疾病相关的主要认知缺陷，重点关注其潜在的分子机制，特别是蛋白质聚集。此外，还将讨论现有的诊断工具和针对认知衰退的新型治疗方案。

神经退行性疾病中的认知损害：机制视角

认知损害是神经退行性疾病的共同特征，源于多种相互关联的分子和细胞机制。认知衰退并非由单一病理事件引起，而是反映了蛋白质错误折叠和聚集、蛋白质稳态受损、慢性神经炎症反应、突触功能障碍、神经元丢失和代谢改变的综合效应。本节提供了一种机制性方法，为理解这些过程如何导致神经元功能障碍和认知缺陷提供了一个全面的框架。

2.1. 神经性蛋白质聚集体的全面和一般性见解

人们越来越认识到神经退行性疾病具有重叠的细胞和分子过程，包括蛋白质聚集和包涵体沉积的形成。在正常条件下，新合成的蛋白质通过细胞蛋白质质量控制机制实现并维持其正确构象，从而确保蛋白质稳态。当这些过程受损时，蛋白质会变得不稳定并易于聚集。蛋白质错误折叠和聚集可由基因突变、衰老、环境损伤、调节蛋白质质量控制的细胞机制改变、细胞内环境变化（如温度变化、pH值变化、氧化应激和金属离子的存在）引发。这些蛋白质聚集体可以通过改变细胞内信号传导、诱导氧化应激和促进神经元死亡来干扰基本的细胞功能。作为回应，神经元激活应激反应机制，如分子伴侣和通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径的降解机制。然而，在神经退行性疾病中，这些保护机制不足以应对蛋白质聚集体的积累，从而建立了神经元损伤和细胞死亡的恶性循环。分子伴侣也是细胞蛋白质质量控制网络中至关重要的参与者，对于检查蛋白质机制至关重要，特别是在不增殖的长寿命细胞（如神经元）中。中枢神经系统对蛋白质毒性应激特别敏感，因为它需要高能量消耗，再生能力有限，并且不断面临氧化和炎症应激源。在这种情况下，热休克蛋白，如Hsp40、Hsp60、Hsp70、Hsp90和小热休克蛋白，充当抵御错误折叠或聚集蛋白质的第一道防线。伴侣蛋白有助于新多肽的正确折叠、应激损伤蛋白质的再折叠、防止不必要的蛋白质相互作用，以及决定蛋白质是应该再折叠还是降解。这一选择过程受到精心调控，并涉及与泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径的持续通讯。当伴侣蛋白过载或功能异常时，错误折叠的蛋白质会积累，导致聚集、突触衰竭，并最终导致神经元死亡。衰老是许多神经退行性疾病的最大风险因素，与伴侣蛋白水平及其激活和功能的逐渐下降有关。研究表明，热休克反应随年龄增长而减弱，导致细胞在应激状态下保护性伴侣蛋白的激活减少。这种下降显著降低了神经元对蛋白质毒性损伤的易感性，使得疾病相关的蛋白质聚集体得以积累。

在正常的生理环境下，酶促的翻译后修饰也是旨在增强蛋白质定位、功能和相互作用的严格调控机制。然而，这种控制在疾病状态或细胞应激下会丧失，通常是由于调节这些修饰酶的上游信号通路功能障碍。失衡可能导致异常或过度的翻译后修饰，从而改变蛋白质结构并增加其错误折叠和聚集的倾向。

2.2. 疾病特异性病理蛋白

2.2.1. 阿尔茨海默病中的Aβ蛋白

Aβ蛋白与大脑中老年斑的形成有关，这是阿尔茨海默病病理学的一个关键标志。Aβ源自淀粉样前体蛋白被β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割，产生不同大小的Aβ肽，即Aβ38、Aβ40和Aβ42。其中，Aβ42异构体更容易错误折叠和聚集，产生细胞毒性的前纤维寡聚体和原纤维，并在脑中积累。Aβ可以经历各种翻译后修饰，包括磷酸化、氧化、糖基化、硝化、异构化和焦谷氨酰化，产生具有不同生理或病理特性的肽。

2.2.2. 阿尔茨海默病中的Tau蛋白

Tau是一种微管相关蛋白，对细胞骨架结构稳定性至关重要，并参与关键信号通路。在人脑中，微管相关蛋白tau基因外显子2、3和10的选择性剪接产生六种异构体。外显子10的选择性剪接产生具有三个或四个微管结合重复序列的tau异构体，它们在成人大脑中含量相等，是正常功能所必需的。3R:4R tau比例的失衡会导致神经元功能障碍，并与神经退行性疾病有关。Tau也会经历翻译后修饰，其中磷酸化最为重要。过度磷酸化的tau失去对微管的亲和力，导致细胞骨架不稳定和神经原纤维缠结形成。Tau可以通过多种策略逃避蛋白质质量控制机制：过度磷酸化损害了E3泛素连接酶的识别，阻止了降解；tau聚集体破坏自噬体的形成，限制了它们的清除；错误折叠的tau形成对蛋白水解具有抗性的富含β-片层的结构；与应激颗粒的异常相互作用通过相分离促进tau稳定和聚集。

2.2.3. 帕金森病中的α-突触核蛋白

α-突触核蛋白在帕金森病中起关键作用，并在突触前神经元中高度表达。虽然其确切功能尚不清楚，但它参与突触小泡的调节。帕金森病的一个主要病理特征是称为路易小体的不溶性α-突触核蛋白聚集体的积累，这会损害神经元功能并驱动神经退行性变。其聚集和稳定性受到各种翻译后修饰的影响，包括磷酸化、泛素化、截短和乙酰化。

2.2.4. 肌萎缩侧索硬化症中的SOD1

位于21号染色体上的SOD1基因的突变与肌萎缩侧索硬化症有关。该基因编码Cu/Zn SOD1酶，在细胞质中通过将超氧自由基转化为过氧化氢和分子氧而发挥关键作用。SOD1广泛表达，高度保守，约占细胞质总蛋白含量的1%。其功能和稳定性通过关键氨基酸残基上的各种翻译后修饰进行调控，如磷酸化、赖氨酸修饰、氧化还原变化和硝化。

2.2.5. 肌萎缩侧索硬化症中的TDP-43和FUS

TDP-43是一种备受关注的蛋白质，因为它在不同物种间高度保守，并在人类和啮齿动物细胞中广泛存在，主要位于细胞核。该蛋白由414个氨基酸组成，分子量为43 kDa，由1号染色体上的TARDBP基因编码，是异质性核糖核蛋白家族的一员。TDP-43的异常聚集和错误定位与一系列翻译后修饰有关，这些修饰可以改变其活性和细胞行为，包括磷酸化、C端片段形成、二硫键创建、乙酰化、泛素化和SUMO化。在正常条件下，TDP-43在RNA调控中发挥作用，包括转录调控、选择性剪接和mRNA稳定化。然而，在肌萎缩侧索硬化症中，TDP-43经历异常磷酸化、错误定位和聚集，导致受影响神经元中细胞质包涵体的形成。这些病理变化干扰正常的细胞功能，导致运动神经元退化。TDP-43的一个主要作用最近被发现是作为剪接过程中隐式外显子的抑制因子。与正常保守的外显子不同，隐式外显子位于基因的内含子中，通常被排除在成熟的信使RNA之外。当肌萎缩侧索硬化症中TDP-43从细胞核中耗竭时，这些隐式外显子被剪接到mRNA中，通常引入移码和提前终止，阻止关键蛋白（包括STMN2和UNC13A）的表达。

肌萎缩侧索硬化症中TDP-43突变的发现为发现第二个RNA/DNA结合蛋白FUS/TLS的突变铺平了道路，后者占家族性肌萎缩侧索硬化症的4-5%和散发性肌萎缩侧索硬化症的1%，尤其是早发和短生存期。FUS在人体组织中广泛表达，主要位于细胞核，但它也会穿梭到细胞质，参与DNA修复、转录调控、剪接以及mRNA转运和成熟等过程。在中枢神经系统中，FUS在谷氨酸受体激活后促进mRNA向树突的转运和突触可塑性。大多数致病性FUS突变影响C端区域，特别是核定位信号，破坏其与转运蛋白-1的相互作用和核-细胞质平衡。

2.2.6.2.2.6. 肌萎缩侧索硬化症中的C9ORF72

C9ORF72基因内含子六核苷酸重复序列(GGGGCC)的扩增是肌萎缩侧索硬化症最常见的遗传原因，通过不同机制导致聚集体的形成。扩增的重复序列形成RNA foci，并通过重复相关非AUG翻译产生有毒的二肽重复蛋白。这些蛋白在细胞核和细胞质中积累，损害蛋白质质量控制、核质运输和应激颗粒动力学，所有这些都促进神经退行性变。

2.3. 病理生理学汇聚：从蛋白质错误折叠到认知衰退

尽管这些不同神经退行性疾病存在分子异质性，但新兴证据表明，蛋白质错误折叠是一个起始事件，而非疾病特异性标志，它会触发一系列下游相互关联的生物学过程，最终损害认知功能（图1）。

在神经退行性疾病中，蛋白质错误折叠源于细胞蛋白质稳态机制的进行性衰竭，由衰老、遗传易感性和蛋白质质量控制系统受损驱动，导致易聚集蛋白在不同脑区沉积，并对神经元结构和功能产生毒性作用。这些物种在早期病理阶段似乎特别增多，并优先在脆弱脑区的突触处积累，破坏突触结构和功能，导致突触丢失、突触密度降低，以及神经递质释放、突触可塑性和受体运输的损害。因此，突触功能障碍发生在明显的神经元死亡之前，表明突触区室对蛋白质毒性和代谢应激的易感性更高。这种突触衰竭最终表现为大规模认知网络（包括海马、额顶叶和皮质-纹状体回路）内神经元连接性的改变。这些网络内的功能断开为不同神经退行性疾病为何会汇聚于相似的认知表型（如注意力、记忆和执行功能缺陷）提供了一个机制性解释，因为认知源于分布式网络活动（图2）。

除了蛋白质错误折叠诱导的突触功能障碍外，多种生物学过程同时促进神经退行性疾病中的认知衰退。其中，神经炎症在疾病进展中起着关键作用。值得注意的是，错误折叠的蛋白质聚集体可以作为损伤相关分子模式，激活炎症小体，从而刺激先天免疫信号和神经炎症反应。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，通常通过清除碎片和响应损伤来维持脑稳态；然而，在病理条件下，慢性小胶质细胞激活促进促炎表型的释放，释放活性氧物种和一系列细胞因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6。类似地，星形胶质细胞是另一类参与炎症反应的细胞群体，通过释放不同的促炎介质。其形状、丰度和活性的改变在神经退行性疾病中经常观察到。星形胶质细胞可能通过失去突触处的稳态功能并获得反应性表型（称为星形胶质细胞增生）来促进神经退行性疾病的进展，这通常与突触丢失同时发生。这种持续存在的炎症环境通过改变神经递质平衡、破坏突触修剪和促进神经元应激，加剧神经元损伤和突触功能障碍，从而导致认知损害。

神经元代谢对于维持突触传递、可塑性和整体认知功能至关重要。因为神经元几乎完全通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷，即使是微小的代谢改变也会对突触传递和可塑性产生显著影响。线粒体功能障碍影响ATP合成、钙缓冲和线粒体动力学，降低了维持突触活动和功能所需的代谢储备。这些变化与活性氧物种产生的增加密切相关，活性氧物种促进氧化应激并进一步损害突触蛋白、膜和信号通路。值得注意的是，有缺陷的线粒体生物发生和线粒体自噬，以及异常动力学，在神经退行性疾病的不同模型中经常观察到，甚至在病理标志出现之前，这表明线粒体功能障碍不仅促进疾病进展，也促进其发生。当细胞受到应激或损伤时，线粒体DNA和其他线粒体损伤相关分子模式被释放，并激活先天免疫反应。总的来说，这些观察结果强烈强调了线粒体损伤、神经炎症和氧化应激之间错综复杂且自我维持的关系，它们形成了一个恶性循环，而不是作为独立的过程。线粒体功能障碍触发炎症反应，维持有毒介质（如促炎细胞因子和活性氧物种）的产生。反过来，炎症信号增加代谢需求和线粒体应激，进一步损害线粒体功能并增加活性氧物种的产生。由此产生的氧化损伤加剧了胶质细胞的炎症激活，最终增强神经炎症并促进进行性神经元死亡。

总之，所有这些过程破坏了钙稳态，损害了蛋白质稳态，并损害了突触的结构和功能完整性。通过逐渐削弱突触传递和大规模网络连接，它们放大了蛋白质错误折叠的影响并促进了认知衰退。

主要神经退行性疾病中的认知损害

本节深入探讨了与阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症相关的认知损害。对于每种情况，将研究认知特征与疾病发展背后的分子机制之间的关系，为理解神经退行性疾病中的认知功能障碍提供一个广泛的框架。

3.1. 阿尔茨海默病

3.1.1. 认知特征

阿尔茨海默病是全球痴呆症的主要原因，其特征是进行性认知衰退，包括记忆、定向、语言和抽象思维方面的损害。阿尔茨海默病最早和最突出的临床体征之一是短期记忆丧失，使得存储和检索新信息变得越来越困难。研究表明，涉及情景记忆的脑区，如海马体和内嗅皮层，是最早受影响的区域之一。随着阿尔茨海默病的进展，认知衰退扩展到语义和自传体记忆，显著影响功能能力。

其他认知缺陷包括空间和时间定向障碍，患者难以识别熟悉的地方和管理时间。语言障碍，包括找词困难和句子复杂性降低，也很常见，并随着疾病进展而变得越来越明显。抽象思维的改变损害了计划、解决问题和做出决定的能力，进一步限制了他们的独立性。

3.1.2. 认知损害的分子机制

尽管Aβ和tau病理学定义了阿尔茨海默病，但人们越来越认识到认知衰退源于突触和网络功能障碍，而非单纯的神经元丢失。APP的异常切割产生有毒的Aβ肽，聚集成斑块，主要在大脑皮层和海马体（与阿尔茨海默病认知功能下降相关的脑区）。Aβ沉积破坏突触通讯并触发神经毒性事件。与此同时，tau蛋白经历异常过度磷酸化，导致细胞内聚集、轴突运输受损，并从海马体和内嗅皮层逐渐扩散到其他皮层区域。Aβ沉积和tau病理学的联合效应加剧了神经退行性变，并直接导致阿尔茨海默病患者观察到的认知衰退。值得注意的是，错误折叠蛋白质的积累也可能由细胞蛋白质质量控制系统的功能障碍促进。在这方面，在受影响的脑区观察到分子伴侣如Hsp70和Hsp90的水平降低和活性改变，并与增加的Aβ和tau病理学相关。Hsp70对于维持tau的可溶性并防止其有害聚集至关重要，而Hsp90有助于稳定错误折叠的tau蛋白。据报道，特定tau残基（Ser202/Thr205）的磷酸化阻止了其与Hsp90的相互作用，从而稳定了其毒性构象。

新皮层和海马体的突触丢失在阿尔茨海默病中持续观察到，并且在几项研究中先于神经元死亡，代表了阿尔茨海默病相关认知衰退的早期驱动因素。一致地，突触传递的改变经常发生在tau疾病发作之前，进一步支持突触功能障碍作为初始致病事件。可溶形式的Aβ和tau对突触的伤害比它们的聚集对应物更大，主要是在疾病的症状前阶段。可溶性寡聚Aβ通过损害长时程增强和促进长时程抑制（学习和记忆的两个关键机制）来破坏突触传递。与此同时，tau过度磷酸化使微管不稳定，导致突触崩溃和神经元死亡，特别是在对记忆巩固至关重要的海马体中。虽然Aβ斑块可能通过干扰神经元间在突触处的传递来损害神经元，但神经原纤维缠结破坏了神经元内营养物质的细胞内转运，损害了突触完整性。除了功能性损伤外，有毒Aβ的积累也会影响突触的形状和组成。在阿尔茨海默病患者中发现了关键突触前和突触后蛋白水平降低，包括突触体相关蛋白25、突触素、突触结合蛋白和树突棘结构蛋白drebrin。重要的是，突触蛋白组成的改变可能发生在Aβ斑块沉积之前，这一事实也支持了突触功能障碍是疾病发病机制中早期且关键步骤的观点。神经炎症进一步放大了这些致病过程：阿尔茨海默病中的Aβ斑块触发小胶质细胞激活，加速Aβ和tau的沉积。激活的小胶质细胞释放活性氧物种和促炎细胞因子，维持促进tau过度磷酸化、氧化应激、突触功能障碍和线粒体损伤的神经炎症反应。这些过程共同加剧神经元应激，加速神经元死亡，并恶化认知衰退。同时，星形胶质细胞的激活进一步放大了神经炎症，破坏了运动皮层、基底神经节和小脑中的运动回路。这种广泛的神经损伤导致运动症状，如步态障碍和平衡问题，突显了阿尔茨海默病中认知和运动功能障碍之间的强关联。

线粒体异常是阿尔茨海默病突触衰竭的另一个主要因素。受损的线粒体动力学和功能，包括不平衡的分裂/融合、线粒体自噬减少和异常的线粒体运输，导致神经元功能障碍和变性，与活性氧物种产生增加、ATP生成减少和细胞内钙缓冲破坏相关。这些线粒体改变经常与疾病的早期阶段相关联，并最终导致阿尔茨海默病患者海马体和新皮层中典型的突触丢失，这与认知缺陷（如记忆）有关。此外，脑内葡萄糖代谢减少与阿尔茨海默病中的认知衰退密切相关，进一步强调了生物能衰竭在疾病进展中的作用。重要的是，线粒体损伤不仅破坏细胞能量代谢，而且直接促进阿尔茨海默病的分子病理学。一些研究提出，线粒体功能障碍可能导致淀粉样蛋白和tau沉积，而Aβ本身会干扰线粒体运输和分裂/融合动力学。在这方面，Aβ能够进入线粒体，在那里被特定的蛋白酶处理和降解，降低其毒性。这种蛋白水解活性在阿尔茨海默病脑中减弱，可能是由于活性氧物种增加，加强了氧化应激与Aβ加工之间的联系。

3.2. 帕金森病

3.2.1. 认知特征

帕金森病主要被认为是一种运动障碍，以运动迟缓、僵硬和震颤等运动症状为特征。然而，认知损害越来越被认为是该疾病的重要组成部分，影响着生活质量和功能独立性。帕金森病的认知损害包括在整个疾病过程中演变的一系列缺陷。患有帕金森病的人经常经历各种认知缺陷，这些缺陷显著影响他们的日常生活。其中，注意力缺陷尤为常见，患者经常报告难以维持注意力，这可能妨碍他们执行日常任务和参与复杂活动的能力。在多任务处理场景中，需要将注意力分散在多种活动上，这种缺陷尤其明显。帕金森病的另一个认知特征是思维迟缓。患者可能在快速切换任务或从记忆中检索信息时遇到困难，这可能会影响他们的整体认知表现，特别是在需要快速决策或思维敏捷的情况下。除了这些认知缺陷外，许多帕金森病患者还会经历执行功能障碍，这指的是在计划、解决问题和认知灵活性等高级认知过程中的困难。这些障碍可能表现为难以组织思想、有效管理时间和适应新情况。最后，视空间记忆缺陷是帕金森病的另一个常见认知损害，影响处理和解译空间和视觉信息的能力，使导航环境或理解视觉线索变得困难。识别物体、评估距离或在熟悉的环境中定位自己都是需要空间意识的任务。

3.2.2. 认知损害的分子机制

帕金森病中观察到的认知缺陷与神经退行性和分子机制的复杂相互作用以及多种神经递质系统的破坏密切相关。错误折叠的α-突触核蛋白聚集形成路易小体，导致神经元毒性和细胞死亡，特别影响黑质的多巴胺能神经元。这种退化破坏了运动功能和认知功能所必需的多巴胺能通路。相应地，一些研究表明，α-突触核蛋白病理学的程度和扩散与认知损害的严重程度相关，突显了其在帕金森病非运动症状进展中的作用。在分子水平上，细胞蛋白质质量控制系统试图通过分子伴侣（如Hsp70和sHsps）来对抗α-突触核蛋白毒性，这些伴侣促进正确的蛋白质折叠并促进错误折叠的α-突触核蛋白的降解。然而，这些保护机制的失败导致α-突触核蛋白积累，进而促进小胶质细胞激活和神经炎症。这些过程进一步加剧了认知相关区域如前额叶皮层的多巴胺能神经元损伤。

帕金森病认知缺陷的另一个重要因素是黑质神经元退化导致的多巴胺耗竭。除了在运动控制中的作用外，多巴胺在调节执行功能和注意力方面也起着关键作用。前额叶皮层和纹状体的多巴胺能缺失会破坏皮质-纹状体突触回路，导致执行功能、注意力和工作记忆的缺陷。有趣的是，研究表明，帕金森病的认知缺陷甚至在明显的运动症状出现之前就可能表现出来，这突显了理解与多巴胺减少相关的神经解剖学变化的重要性。除了多巴胺能改变外，其他神经递质系统的功能障碍进一步加剧了帕金森病的认知衰退。特别是，基底前脑胆碱能神经元的丢失，加上乙酰胆碱水平降低，加剧了认知损害。这种功能障碍特别影响记忆、注意力和学习过程，导致帕金森病患者面临的多维认知挑战。

线粒体功能障碍是帕金森病相关认知损害的放大机制。与阿尔茨海默病类似，电子传递链复合物I的缺陷导致ATP合成减少和活性氧物种生成增加，导致多巴胺能神经元丢失和认知损害。有趣的是，不同的认知损害模式与导致线粒体功能障碍的多种机制有关，取决于受影响的脑区。海马体和前额叶皮层ATP产生减少与记忆缺陷有关，而顶叶和枕叶皮层以及基底神经节中线粒体动力学和形态的改变可能导致视空间功能障碍和认知处理速度减慢。此外，氧化应激下多个脑区线粒体DNA的突变与注意力、情绪、运动和认知损害有关。进一步的线粒体缺陷，包括皮层和基底神经节中电子传递受损、膜电位丧失和氧化应激，与执行功能障碍、问题解决和多任务处理困难有关。有趣的是，α-突触核蛋白含有一个非经典的线粒体靶向序列，并已被发现影响线粒体结构和功能。

3.2.3. 与帕金森病痴呆的关系

随着帕金森病的进展，许多患者经历从运动症状到显著认知衰退的转变，导致帕金森病痴呆的发展，其特征是执行功能、注意力和视空间能力的显著缺陷，通常伴有认知波动和视幻觉。根据研究，发生帕金森病痴呆的风险随着帕金森病的持续时间和严重程度而增加。一项纵向研究发现，高达80%的晚期帕金森病患者可能在诊断后的20年内发展为痴呆。从运动到认知症状的转变通常涉及α-突触核蛋白病理学从黑质扩散到皮层区域，导致认知功能的恶化。此外，特定风险因素的存在，如年龄较大、运动症状的严重程度以及抑郁症的存在，可以进一步增加发生帕金森病痴呆的可能性。

3.3. 肌萎缩侧索硬化症

3.3.1. 认知特征

肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，其特征是脑和脊髓中运动神经元的丢失，导致骨骼肌无力、萎缩，并最终瘫痪，严重影响进行日常活动的能力。虽然肌萎缩侧索硬化症主要影响随意肌控制，但它也可能表现为认知和行为改变，如执行功能障碍和人格改变，使临床表现复杂化。一个关键特征是执行功能障碍，它影响一个人计划、组织和管理任务的能力。患者可能难以进行多任务处理、决策和适应新情况，常常导致其日常功能独立性显著下降。肌萎缩侧索硬化症的行为改变可能严重且多变。情感淡漠是常见症状，其特征是动机减弱、情感退缩，以及对先前喜欢的活动失去兴趣。这种缺乏主动性对护理人员来说尤其具有挑战性，他们可能将这些变化解释为抑郁症状或仅仅是缺乏动力。去抑制或社交不当行为也经常观察到。患者可能表现出冲动、丧失社交礼仪，以及倾向于不考虑后果就行动，这可能导致关系紧张和社交孤立增加。研究表明，肌萎缩侧索硬化症的认知损害在最初通常较轻，但可能会进展为更严重的功能障碍，影响语言和社交认知。这些认知缺陷可能直到晚期才被认识到，这突显了在肌萎缩侧索硬化症患者中进行常规认知筛查的必要性。对认知和行为改变进行彻底评估可以通过指导旨在改善患者及其家庭生活质量的干预措施，显著改善患者护理。

3.3.2. 认知损害的分子机制

肌萎缩侧索硬化症认知损害的确切机制尚未被广泛理解，但已经提出了几种假说。其中之一提出，退化过程不仅影响运动神经元，还影响中枢神经系统的其他区域，如额叶和颞叶，这些区域对认知功能至关重要。另一个假说认为，大脑中异常蛋白质（主要是TDP-43）的积累导致了肌萎缩侧索硬化症的认知功能障碍。除TDP-43外，其他蛋白质如FUS和SOD1也被牵连，突显了其分子基础的复杂性。在肌萎缩侧索硬化症中，蛋白质质量控制系统变得不堪重负或功能障碍，降低了它们防止TDP-43、FUS和突变SOD1聚集的能力，从而促进蛋白质毒性应激。在实验模型中，增加分子伴侣的表达可以防止蛋白质聚集并保护神经元。

此外，神经炎症和氧化应激是肌萎缩侧索硬化症相关认知损害的关键放大机制。激活的小胶质细胞和星形胶质细胞可以通过释放促炎细胞因子和活性氧物种促进神经元损伤，进一步加剧神经退行性变并损害蛋白质清除机制。功能失调的小胶质细胞降解错误折叠蛋白质（如TDP-43和FUS）的能力降低，从而促进它们在细胞外扩散，最终导致额叶和颞叶区域的神经元退化和突触功能障碍，导致执行功能、注意力和决策能力的缺陷。慢性炎症反应不仅加速神经元丢失，还损害突触可塑性，从而限制了如学习和记忆等认知过程。

线粒体功能障碍进一步加剧了肌萎缩侧索硬化症中认知网络的脆弱性。线粒体生物能量学、动力学和轴突运输的改变导致ATP耗竭和活性氧物种生成增加，不仅影响运动神经元，也影响我接着断掉的地方继续翻译，直至全文结束，并以【全文结束】标识。

也影响参与认知的皮层区域。携带TDP-43突变的小鼠表现出线粒体功能障碍、神经元丢失和显著的认知缺陷，尤其是在依赖于额叶皮层的功能方面。值得注意的是，抑制TDP-43在细胞质的积累可以恢复线粒体功能，防止神经元丢失，并减轻运动和认知损害，这表明存在直接的因果关系。同样，表达人类FUS突变的肌萎缩侧索硬化症小鼠模型表现出与突触功能障碍相关的认知缺陷，同时伴随着蛋白质稳态和线粒体功能的破坏。

连接蛋白质错误折叠与认知衰退的临床生物标志物

神经退行性疾病中的认知损害反映了分子和网络水平功能障碍的下游临床表现。整合液体、影像和神经心理学生物标志物对于将错误折叠蛋白质病理学与认知和疾病进展的可测量变化联系起来至关重要。然而，这种整合并不总是容易的，需要仔细解释来自不同模态的数据。

4.1. 蛋白质错误折叠和神经变性的液体生物标志物

液体生物标志物提供了潜在病理学和神经变性的微创测量方法。经典的脑脊液指标，如降低的Aβ42和升高的p-tau，与阿尔茨海默病病理学、情景记忆损害以及从轻度认知障碍向痴呆的进展密切相关。例如，血浆和脑脊液中p-tau181和p-tau231的水平可以区分阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍个体和健康对照，并且它们与疾病各阶段的认知状态相关。神经丝轻链蛋白是神经轴突变性的标志物，可在脑脊液和血液中检测到，它反映了轴突损伤，并在多种神经退行性疾病中升高。较高的神经丝轻链蛋白水平与更大的认知衰退和疾病严重程度相关，但它是一个非特异性的神经元损伤标志物，也可能在阿尔茨海默病以外的其他疾病中升高。新兴的液体生物标志物包括胶质纤维酸性蛋白和突触功能障碍标志物，它们可能独立于传统的淀粉样蛋白/tau标志物预测认知衰退。特别是血浆胶质纤维酸性蛋白和p-tau181已被证明可以预测未来脑萎缩和纵向认知衰退，即使在认知未受损的个体中也是如此，表明它们在早期风险分层中的潜在作用。一项研究发现，肌萎缩侧索硬化症患者血清中胶质纤维酸性蛋白水平升高，尽管它们与认知评分呈负相关。

帕金森病中的脑脊液研究表明，磷酸化与总α-突触核蛋白的比率以及升高的脑脊液神经丝轻链蛋白与早期记忆、注意力和执行功能缺陷相关，表明它们在识别认知损害高风险帕金森病患者方面具有潜在效用。然而，研究结果有时存在异质性，需要在更大队列中进行进一步验证。

4.2. 网络功能障碍的神经影像学相关性

神经影像学生物标志物通过捕捉与认知症状相关的结构和功能网络改变来改进液体测量。结构磁共振成像揭示了疾病特异性的萎缩模式，如阿尔茨海默病中的海马萎缩、帕金森病中的额纹状体改变和肌萎缩侧索硬化症中的额颞叶萎缩，所有这些都与主要认知表型相关。功能磁共振成像研究表明，大规模网络（如默认模式和执行控制网络）内的连接性改变可能在明显的萎缩之前就能被检测到，为早期疾病进展和可能的临床前阶段提供了敏感的影像标志物。正电子发射断层扫描成像进一步允许在体内可视化阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白和tau病理学，促进分子聚集体与网络功能障碍和认知缺陷的相关性。结合结构和功能模态的新兴多模态成像越来越多地增强诊断和预后能力，特别是当与液体生物标志物整合时，尽管跨中心的标准化仍然是一个挑战。

4.3. 神经心理学生物标志物和领域特异性认知映射

神经心理学评估仍然是将认知衰退映射到特定神经基质的重要工具。情景记忆、执行控制、注意力和视空间能力的下降与液体和影像生物标志物所反映的潜在病理学相关。在临床正常的成年人中，基线阿尔茨海默病生物标志物，如脑脊液p-tau/Aβ42比率和海马萎缩，与随后的自我报告的记忆力、注意力和空间导航能力下降相关联，表明即使在正式诊断出临床损害之前，微妙的认知变化也可以通过生物标志物负荷来预测。重要的是，神经心理学特征可能因个体的认知储备、教育背景和合并症而异，这使纵向研究中测试结果的解释复杂化。

4.4. 综合多模态框架

一种结合液体测量、影像学和神经心理学评估的多模态生物标志物策略为将分子病理学与认知结果联系起来提供了最全面的方法。这种综合方法促进了神经退行性疾病的早期诊断、患者分层、疾病进展监测和基于机制的干预措施评估，尽管在常规临床实践中的实施仍然有限。新兴研究表明，结合液体生物标志物、影像和认知数据的机器学习模型可能进一步提高诊断准确性和预后预测，尤其是在前驱阶段，但外部验证和数据集的协调仍然需要。

认知缺陷的管理和治疗

认知障碍的管理需要一种多方面的方法，结合药物治疗、非药物干预，以及越来越多的实验性疗法。这些策略中的每一种都针对认知衰退和症状管理的不同方面，旨在改善生活质量、减缓疾病进展并提供症状缓解。在这里，我们检查了当前用于管理认知缺陷的药物选择、非药物干预和有前景的实验性治疗。

5.1. 药物治疗

药物选择被广泛用于管理阿尔茨海默病和帕金森病的认知症状，而由于肌萎缩侧索硬化症独特的病理学和复杂的症状表现，其认知干预的选择较少。在阿尔茨海默病中，乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐和卡巴拉汀通过增加脑内乙酰胆碱水平有助于缓解认知症状，为记忆和注意力缺陷提供症状缓解。美金刚，一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，常用于中度至重度病例，以减少与疾病进展相关的兴奋性毒性。最近，三种单克隆抗体，阿杜卡单抗、来卡奈单抗和多纳奈单抗，被推出用于阿尔茨海默病治疗，旨在清除脑实质中的Aβ蛋白沉积并改变临床轨迹。虽然阿杜卡单抗在2024年因缺乏其临床疗效的充分证据和安全性问题而退出市场，但莱卡奈单抗和多纳奈单抗的临床试验导致脑中Aβ沉积显著减少，并与认知和功能表现的统计学显著改善相关。除此之外，针对蛋白质错误折叠的新兴疗法正在研究中。其中，ALZ-801的III期临床研究已经在进行中，它是第一个旨在改变阿尔茨海默病进展的口服药物。该药靶向Aβ的早期形式，并已在携带载脂蛋白E ε4/ε4纯合子的早期阿尔茨海默病患者中进行评估，显示出较低的副作用风险。在tau蛋白方面，贝普拉奈单抗，一种目前处于II期临床试验的研究性单克隆抗体，已被证明可以减缓前驱期至轻度阿尔茨海默病患者的tau病理学和认知衰退。

左旋多巴仍然是管理帕金森病运动症状的主要药物，尽管它对认知损害的效果有限。目前，卡巴拉汀是唯一获批用于帕金森病痴呆的药物，在认知和功能测量方面显示出显著益处，并可能减少视幻觉。与阿尔茨海默病类似，几种针对错误折叠α-突触核蛋白的免疫疗法正在帕金森病的临床试验中。其中，普拉西珠单抗是第一个特异性靶向聚集α-突触核蛋白进行降解的单克隆抗体，旨在保护神经元、干扰错误折叠α-突触核蛋白的类朊病毒样传播，并减缓疾病进展。对于帕金森病相关的神经精神症状，抗精神病药物如氯氮平和匹莫范色林被用于靶向血清素和多巴胺受体，从而缓解行为症状而不加重运动缺陷。

美国食品药品监督管理局已批准两种药物用于所有肌萎缩侧索硬化症患者的治疗：谷氨酸释放抑制剂利鲁唑和自由基清除剂及强效抗氧化剂依达拉奉。托佛森，一种新型反义寡核苷酸药物，最近获批用于携带SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化症患者。目前，尚无特定药物获批用于解决肌萎缩侧索硬化症的认知损害，胆碱酯酶抑制剂似乎也不能调节肌萎缩侧索硬化症的轻度认知损害风险。

靶向蛋白质降解技术

靶向蛋白质降解方法最近作为一种有前景的方法出现，通过泛素-蛋白酶体系统或自噬-溶酶体机制激活内源性降解途径，去除特定的致病蛋白。在不同的靶向蛋白质降解技术中，研究最广泛且临床最前沿的是蛋白水解靶向嵌合体的使用。蛋白水解靶向嵌合体是异双功能分子，将E3泛素连接酶招募到靶蛋白，导致其泛素化并被蛋白酶体随后降解。

在阿尔茨海默病方面，一些蛋白水解靶向嵌合体已被开发出来，专门用于降解过度磷酸化的tau。一项研究确定了Keap1作为E3泛素连接酶在细胞内tau降解中的有前景的底物衔接蛋白。Wang及其合作者开发了一种小分子PROTAC，同时招募tau和E3连接酶。这种蛋白水解靶向嵌合体有效促进了tau的清除，并改善了阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能障碍。在帕金森病中，大多数蛋白水解靶向嵌合体使用von Hippel-Lindau或 cereblon E3的配体进行特异性α-突触核蛋白降解。最近，开发了一种基于单个氨基酸的蛋白水解靶向嵌合体，使用精氨酸作为E3配体。这种方法比以往的方法具有几个优势，如尺寸减小和无毒性，并被高度保守的E3连接酶识别。对于肌萎缩侧索硬化症，一些作者开发了不同连接子组合的TDP-43蛋白水解靶向嵌合体，能够有效降解错误折叠的C-TDP-43，而不是内源性TDP-43。最近的一项研究建立了一种脑穿透性DNA纳米花技术，该技术递送基于寡核苷酸的蛋白水解靶向嵌合体，能够有效降解参与肌萎缩侧索硬化症的有毒FUS蛋白。

5.2. 非药物干预

非药物疗法为跨越阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的认知症状提供了基本支持，重点是提高日常功能和生活质量。认知刺激疗法和神经心理学训练已被证明对阿尔茨海默病有益，并正在越来越多地在肌萎缩侧索硬化症中进行探索。对于有执行功能障碍的肌萎缩侧索硬化症患者，针对注意力、计划和问题解决的认知锻炼可能会改善日常功能并减缓认知衰退。关于结构化认知康复在肌萎缩侧索硬化症中的研究表明，它可以有益于特定的认知领域，但由于肌萎缩侧索硬化症症状表现的变异性，建议采用个体化方法。

职业治疗对所有神经退行性疾病都有益，包括肌萎缩侧索硬化症，因为身体和认知限制要求调整日常生活。在肌萎缩侧索硬化症中，治疗师与患者密切合作，修改任务并使用辅助技术来补偿运动和认知缺陷。这可以显著减轻护理人员负担，增强患者自主性，在整个疾病过程中支持认知和身体功能。

结论和未来展望

阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症越来越被认为是蛋白质稳态失败驱动的疾病，其中错误折叠蛋白质的逐渐积累破坏了细胞稳态，汇聚于突触功能障碍，最终导致认知损害。更深入地了解错误折叠过程、聚集、清除和细胞间传播背后的复杂机制，可能为未来的治疗干预提供有前景的途径。

一个关键的整合点是区域易感性的重要性。跨神经退行性疾病的认知症状的临床异质性似乎不仅受到错误折叠蛋白质身份的影响，还受到其解剖位置以及脆弱神经网络的固有代谢和连接性特征的影响。阿尔茨海默病中海马体的易感性导致情景记忆损害，帕金森病中额叶-纹状体回路的参与导致执行功能障碍，肌萎缩侧索硬化症中的额颞叶变性则与行为和执行功能改变相关。这些疾病特异性的认知模式代表了共同分子级联反应的不同解剖表现。

生物标志物开发和成像技术的进步对于更好地理解疾病机制和实现早期干预至关重要。更高分辨率的体内成像可能允许实时观察蛋白质聚集体的形成和扩散。此外，开发更具疾病特异性和敏感性的生物标志物对于早期检测、监测疾病进展和评估治疗反应也至关重要。生物标志物发现的改进对于识别治疗可能最有效的临床前或前驱阶段至关重要。

尽管在体外和体内已发现许多聚集抑制剂，但目前尚无此类药物可以完全预防或逆转疾病进展。有效的治疗策略不仅应抑制聚集，还应通过增强泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体途径和伴侣蛋白的活性来恢复蛋白质稳态。其他方法应包括保护突触可塑性、调节线粒体功能、调节神经炎症以及在疾病进展早期针对有毒寡聚物种。在不可逆的神经元丢失之前解决突触和网络功能障碍的干预措施可能提供最大的潜力来减轻认知衰退，尽管将这些发现转化为临床实践仍然具有挑战性。整合遗传风险、分子谱分析和纵向监测的精准医学策略可能进一步改善治疗靶向，并实现症状前干预。重要的是，改变疾病轨迹可能需要联合疗法，同时靶向许多致病节点。额外的研究工作还应包括药物再利用和识别具有新作用机制的药物。

鉴于成像、高通量筛选和组学方面的进步，未来的研究应侧重于综合性、系统导向的模型，这些模型可以将分子病理学与网络动力学和领域特异性认知结果联系起来。这种方法可能促进跨神经退行性疾病的生物标志物引导的、基于机制的疗法的发展，但还需要进一步的纵向和跨队列研究。为了在预防或延缓认知衰退方面取得重大进展，需要协调的多学科团队合作以及先进技术的整合。

作者贡献

E.D. 和 C.V. 进行了文献综述、构思和手稿撰写。所有作者均已阅读并同意出版版本。

基金

本研究未获得任何外部资助。

机构审查委员会声明

不适用。

知情同意声明

不适用。

数据可用性声明

未创建新数据。

致谢

所有图表均使用BioRender创建（Villa, C. (2026); 链接已访问于2026年2月24日; 链接已访问于2026年2月24日; 链接已访问于2026年2月24日）。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

缩写

本文中使用了以下缩写：AD: 阿尔茨海默病；ALP: 自噬-溶酶体途径；ALS: 肌萎缩侧索硬化症；APOE: 载脂蛋白E；ATP: 三磷酸腺苷；CSF: 脑脊液；CNS: 中枢神经系统；CST: 认知刺激疗法；C9ORF72: 染色体9开放阅读框72；DAMPs: 损伤相关分子模式；FDA: 美国食品药品监督管理局；FUS/TLS: 肉瘤融合/脂肪肉瘤易位蛋白；GFAP: 胶质纤维酸性蛋白；Hsps: 热休克蛋白；LTD: 长时程抑制；LTP: 长时程增强；MCI: 轻度认知障碍；MRI: 磁共振成像；NDs: 神经退行性疾病；NfL: 神经丝轻链蛋白；NFT: 神经原纤维缠结；NLS: 核定位信号；NMDA: N-甲基-D-天冬氨酸；PD: 帕金森病；PDD: 帕金森病痴呆；PET: 正电子发射断层扫描；PQC: 蛋白质质量控制；PROTACs: 蛋白水解靶向嵌合体；PTMs: 翻译后修饰；ROS: 活性氧物种；sHsps: 小热休克蛋白；SOD: 超氧化物歧化酶；TDP-43: TAR DNA结合蛋白43；TPD: 靶向蛋白质降解；UPS: 泛素-蛋白酶体系统

参考文献（略）

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