阿尔茨海默病中在脑细胞周围积聚的淀粉样蛋白斑块示意图（JUAN GAERTNER/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Alamy）
目前规模最大的阿尔茨海默病基因研究已确定了127个与该疾病相关的基因位点，其中48个是新发现的。该研究还指出了几个可优先作为药物靶点的基因以及与更高遗传风险相关的细胞类型。
马萨诸塞州总医院的鲁道夫·坦齐(Rudolph Tanzi)表示："阿尔茨海默病遗传学研究正处于激动人心的时期。"他在1987年提供了首个与阿尔茨海默病相关的基因APP的证据。
阿尔茨海默病是痴呆症最常见的病因，具有高度遗传性，双胞胎研究表明遗传因素可占个人患病风险的60%至80%。已发现许多基因在其中发挥作用，其中最重要的是APOE基因。如果从父母一方遗传到一种称为APOE4的变体，那么患阿尔茨海默病的可能性是无此变体者的2至3倍；如果从父母双方都遗传到APOE4，则患病风险可增加高达12倍。
但健康和生活方式也起着重要作用，甚至那些似乎注定要患上阿尔茨海默病的人有时也能避免患病。"有些人拥有这两种风险变体，但从未发展出阿尔茨海默病，"阿姆斯特丹自由大学的丹妮尔·波斯图马(Danielle Posthuma)说道。
为了更好地掌握遗传因素，她和同事们分析了近11万名被诊断患有阿尔茨海默病的人的基因组数据，以及约7.4万名至少有一位父母患病但自己因年龄太小尚未发病的人的数据。他们将这些数据与约260万名没有阿尔茨海默病的人的数据进行比较，以确定在该疾病中更为活跃的遗传活动。
这揭示了127个与阿尔茨海默病相关的基因，其中48个此前未与该疾病相关联。
这些新发现的基因为阿尔茨海默病背后的机制提供了线索，而这些机制目前仍不甚明了。该疾病的特点是大脑中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常积聚。免疫细胞（包括一种称为小胶质细胞的类型）也会移动到该区域，起初帮助清除蛋白质积聚，但随着疾病进展会导致炎症。
波斯图马的团队发现，阿尔茨海默病风险变体可能导致小胶质细胞基因表达增强和神经元基因表达减弱，这与先前关于阿尔茨海默病中炎症和神经元功能减弱的报道相符。
"最初发现的四个阿尔茨海默病基因都指向β-淀粉样蛋白沉积，许多基因仍然与淀粉样蛋白有关，但大多数新发现的基因涉及免疫和神经炎症的作用，"坦齐说道。
该团队确定了三种神经元，当人们拥有与阿尔茨海默病相关的这些基因变体时，这些神经元的基因表达较弱。"这些是阿尔茨海默病大脑中最早消失的一些神经元，"波斯图马说道，尽管她无法确定这种消失是阿尔茨海默病的原因还是结果。
波斯图马和她的同事们在新标记的基因中强调了五个潜在的药物靶点。其中三个已知参与免疫反应。
加州大学旧金山分校的希亚·安德鲁斯(Shea Andrews)表示："也许我们应该更多地考虑针对免疫系统的药物，而不仅仅是抗淀粉样蛋白药物，而之前大多数资金都投入到了后者。"
他们标记的另外两个靶点是UBE2V1和SPATA2，它们似乎与多种神经退行性疾病相关。
安德鲁斯认为，治疗阿尔茨海默病需要采用多药物方法，有些药物针对淀粉样蛋白，有些针对tau蛋白，还有一些针对免疫系统，所有这些药物都应与健康的生活方式选择一起使用，以预防认知能力下降。
英国卡迪夫大学的丽贝卡·西姆斯(Rebecca Sims)表示："这项工作表明，阿尔茨海默病的风险是多方面的，不仅仅涉及一种生物学机制或细胞类型。这也表明，我们需要使用更复杂的模型，例如共培养[在实验室中一起培养几种细胞类型]或类器官，来探索疾病中的细胞相互作用。"
西姆斯表示："研究中约90%的人具有欧洲血统，但该研究包含了多族裔设计，因此这是迈向代表广泛血统的研究的一步。"
安德鲁斯表示，目前的基因检测预测人们患阿尔茨海默病风险的能力有限，但像这样的研究可能会使其更有用。改进的检测可以识别出风险略高的人，这些人可以更定期地接受筛查，或被鼓励发展一种生活方式来尝试抵消这种风险。"我们不想对此过于决定论，因为风险的增加并不具有决定性，"他说道。
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