摘要
心房颤动(AF)是全球最常见的一种持续性心律失常，现越来越被认为是一种慢性炎症和进行性心房纤维化的疾病。了解介导全身代谢失调、炎症和心房结构变化之间联系的分子机制，对于风险分层和预防策略的制定至关重要。本综述提供了来自105项研究的证据，聚焦于转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、半乳糖凝集素-3和半乳糖凝集素-1对心脏纤维化、心房纤维化和AF发病机制的贡献。我们还将代谢综合征与这些生物标志物以及心房重塑和纤维化的超声心动图相关因素联系起来。TGF-β1被确立为主要的促纤维化细胞因子，促进基于Smad的心脏成纤维细胞活化、胶原积累和结构性心房重塑。其作用被血小板反应蛋白-1(TSP-1)高度增强，通过将潜伏的TGF-β1转化为其强效形式。TNF-α和IL-6也通过激活NF-κB和STAT3信号通路，在炎症纤维化连续体中发挥核心作用，促进成纤维细胞增殖、电耦合丧失和细胞外基质积累。半乳糖凝集素-3是一种强效的促纤维化介质，可促进TGF-β信号传导，是不良结局的风险因素，而半乳糖凝集素-1似乎可调节炎症消退，并可能发挥依赖于环境的保护性或不良作用。代谢综合征与这些生物标志物的过度水平、慢性低度炎症、氧化应激以及心室和心房纤维化密切相关。临床发现表明，代谢综合征(MetS)增加了AF风险，加剧了心房扩张，并与更差的术后结局相关。超声心动图数据与循环生物标志物相关联，可用于无创评估心房重塑。迄今为止的证据支持，心房纤维化应被视为系统性炎症、代谢功能障碍和促纤维化分子通路激活的终点。由于代谢综合征具有慢性低度炎症环境和长期的代谢应激水平，表现为纤维化重塑的重要上游因素，不断促进细胞因子释放、氧化应激和成纤维细胞活化。与代谢综合征相比，循环纤维化生物标志物代表了单独但相互依存的通路，通过同时过程帮助协调心房结构重塑，也可提供正在进行的促纤维化活动的长期间接衡量。将这些生物标志物与优越的心房成像相结合，可以更广泛地理解心房颤动的纤维化底物。这种综合分子成像方法可以促进风险分层，完善治疗决策，并促进早期识别更高风险的代谢表型，从而可能促进针对AF的定向抗纤维化和抗炎治疗。
关键词：心房颤动；心房纤维化；代谢综合征；炎症生物标志物；TGF-β1；TNF-α；IL-6；半乳糖凝集素-3；半乳糖凝集素-1；心房重塑
1. 引言
心房颤动(AF)是心律失常中最常见的一种，其特征是心房电活动杂乱无章和心房收缩不协调。全球约有0.5%的人口患有AF；2017年，约有3700万患者占全球病例数的3700万。然而，人口老龄化持续推动全球患病率稳步上升。据估计，欧洲有超过1100万人患有AF，并且该疾病的发病率预计到2060年将翻倍。因此，AF已成为真正的全球流行病，构成了最重要的公共卫生挑战之一。AF的临床和社会经济影响巨大。AF是缺血性中风的主要风险因素，约占所有中风的20-30%，并将心力衰竭(HF)风险提高五倍。如果没有适当的抗凝治疗，与窦性心律人群相比，AF患者中风风险平均增加2-5倍。AF还与心血管死亡风险增加两倍、生活质量显著下降和症状增加以及因AF导致的高住院率相关。从经济角度讲，它是一种负担，正如我们从医疗系统的成本中所看到的：在欧洲国家，AF管理占年度医疗账单的2.6%。这种影响主要与住院和血栓栓塞损伤以及AF相关中风对患者的财务负担有关，每年达数百亿欧元。
从病理生理学角度看，AF的发作和进展均与结构性心房重塑相关，其中一种机制是由于血流动力学超负荷、慢性炎症和氧化应激等因素导致心房纤维化形成。心房纤维化因果性地促进心律失常，因为它导致传导不连续和折返，但也是AF的结果。已经证明，心房纤维化既可以是AF的原因，也可以是AF的结果，一旦形成，它就成为心律失常演进和心房颤动连续体的因素("心房纤维化发展AF，而AF产生纤维化")。心房纤维化的程度与AF的临床病程和节律控制策略的有效性相关。因此，心房纤维化代表了一个重要的致心律失常底物，驱动AF持续和治疗后复发。在此框架下，人们正努力确定表征心房纤维化负担的分子生物标志物，因此与非侵入性成像方法兼容，这些生物标志物也与代谢综合征和胰岛素抵抗相关联。TGF-β1、TNF-α、IL-6、半乳糖凝集素-3和半乳糖凝集素-1在心脏炎症和促纤维化级联中起关键作用，并且与心肌纤维化严重程度以及结构性和电性心房重塑相关。我们选择这五种生物标志物是因为它们在心房炎症和重塑中已确立的作用。正如我们在综述文章中所呈现的，转化生长因子β1(TGF-β1)是心房重塑中的主要促纤维化细胞因子之一；肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)是中心促炎介质，在代谢综合征中升高，并与AF发病机制相关；半乳糖凝集素-3(Gal-3)是一种促进心房纤维化并预测AF的凝集素；半乳糖凝集素-1(Gal-1)同样调节免疫反应，并在心脏组织重塑中具有新兴的相关性。
代谢重布伴随心脏中的纤维化信号。高通量代谢组学揭示，由TGF-β1和相关线索驱动的心脏成纤维细胞活化涉及能量代谢的重大转变。综述指出，衰竭的纤维化心脏表现出与纤维化伴随的这些模式。在一项关于心脏再同步治疗的整合蛋白质组学-代谢组学研究中，代谢重布直接与TGF-β1信号传导相关联：过度表达代谢调节因子4EBP1抑制了TGF-β1诱导的成纤维细胞增殖和胶原产生。
半乳糖凝集素和纤维化留下代谢指纹。Gal-3和Gal-1与脂质和炎症代谢物强烈相关。在一项大型人类队列中，血浆Gal-1和Gal-3水平各自与非靶向代谢组学分析中的多种脂肪酸、脂蛋白和甘油三酯相关代谢物相关。在心力衰竭患者中，复合"代谢物评分"与纤维化相关：代谢组学评分较高的患者Gal-3水平更高，结局更差，代谢物评分在预测失代偿方面优于Gal-3。
炎症细胞因子在代谢组上留下印记。AF和心脏纤维化也由炎症驱动。射血分数保留性心力衰竭患者表现出升高的色氨酸-犬尿氨酸代谢物，这是炎症活性的特征性分解产物。与对照组相比，患者的血清犬尿氨酸和吲哚乙酸显著升高。在几项研究中，它们的血清或组织分数已与心房大小和功能参数相关联。将这些生物标志物与评估心房纤维化的非侵入性方法相结合，可能在风险分层方面提供更大的细化，在预测对消融/心脏复律的反应方面提供帮助，并最终有助于识别抗炎和抗纤维化治疗靶点。本综述将尝试综合现有数据，检查这些分子在心脏和心房纤维化中的潜在作用，以及血清/组织生物标志物、代谢综合征和心房重塑的超声心动图生物标志物之间的关联。通过将这些生物标志物定位在代谢综合征驱动的纤维化和标准超声心动图成像之间的交叉点，我们旨在强调它们作为具有重要诊断和预后潜力的心房纤维化标志物的可行性，为未来涉及心房颤动的治疗决策和个体化治疗策略提供基础。识别这些标志物并与AF诊断相关联的一个关键潜在好处是，它们可作为具有预先存在风险因素的患者的AF筛查手段，同时它们持有尚未被充分接受为传统风险因素的预先存在风险因素，从而减轻心房颤动的心源性栓塞不良事件的破坏性影响。
2. 材料与方法
我们进行了一项叙述性综述，尝试通过系统文献搜索综合关于关键促纤维化和促炎分子(TGF-β1、TNF-α、IL-6、半乳糖凝集素-3和半乳糖凝集素-1)对心脏纤维化一般情况和与心房颤动(AF)相关的心房纤维化贡献的信息。目标是：(1)阐明这些介质在心脏结构重塑中诱导的分子和细胞机制，(2)建立血清或组织中这些介质浓度与心房纤维化程度之间的关联，(3)报告生物标志物与心房超声心动图标志物之间的相互联系，然后检查AF患者的预后。文献搜索利用PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science和Cochrane Library，从数据库创建到上次查询日期(2025年9月)。没有应用下限时间限制，以收集以前的机制观察和最近的临床研究。搜索词包括(但不限于)："心房颤动"或"心房心律失常"与("心房纤维化"或"心脏纤维化"或"心房重塑")与("转化生长因子β"或"TGF-β1"或"肿瘤坏死因子α"或"TNF-α"或"白细胞介素-6"或"IL-6"或"半乳糖凝集素-3"或"半乳糖凝集素-1")。还对代谢综合征与心脏纤维化之间的关联以及代谢综合征与所有测试的分子生物标志物之间的关联进行了进一步搜索。搜索词针对每个数据库进行了修改。此外，我们包括了纤维化评估方法的目标术语(例如，"晚期钆增强"、"电压标测"、"斑点追踪超声心动图"、"左心房应变")，并手工编译了相关论文的参考文献列表，以确定在进一步出版物中找到的来源。
在识别出286个重复项后，从1248条记录中保留了总共962篇文章，并根据文章的标题和摘要进行筛选。随后分析了163篇文章的全文，其中105项研究符合纳入标准并被纳入叙述性综合。
3. 结果
3.1. 当前临床实践中评估心房纤维化的方法
延迟增强MRI确定心房颤动成功射频导管消融(DECAAF)证明，心房纤维化程度与治疗后AF复发风险之间存在直接关系：在AF患者中检测到的每增加1%的纤维化与消融后AF复发风险增加6%相关。目前可用的纤维化估计方法存在重大局限性，主要是由于无法准确测量。LGE-MRI对心房纤维化的直接成像提供了纤维组织的良好视觉化，但仍然准确性较低且可重复性较差。晚期钆增强或电解剖标测上的低电压区域与真实组织学纤维化之间没有紧密一致的相关性。实际上，心房LGE-MRI还以空间分辨率非常差为特征，因为心房壁比心室壁薄得多，并且不可广泛获得。在心内电解剖图上发现的瘢痕低电压部位可能代表需要消融和侵入性方法标测的纤维化，但受许多技术因素影响。心房活检可直接诊断纤维化，但由于侵入性和相关危险，很少进行。因此，在临床实践中，很少有可靠的工具可以在不使用侵入性手段的情况下量化心房纤维化，或在不使用任何仪器的情况下估计AF患者的"纤维化负担"。
经胸超声心动图(TTE)目前被认为是确定AF心房大小和功能的主要测量源，因为从中得出的左心房直径和体积将提供慢性重塑的指标。这些参数的增加提示心房慢性扩张，与AF的持续时间和类型一致并与其相关。先前的研究报告显示，与窦性心律患者相比，AF患者的心房显著增大。强调了心律失常的存在和持续存在及其持续存在，因为纤维颤动的心房心律本身将导致心房扩大。因此，"AF引发AF"的理解得到加强：心律失常导致慢性心房扩张，促进其维持。标准超声心动图指标不能与心肌纤维化相关联。在AF背景下，右心房(RA)重塑的特征不如左心房(LA)重塑明确。然而，较新数据显示右心房变化也具有预后意义。与其他风险因素无关，以指数右心房体积表示的右心房扩张已被证明可预测事件与新发AF相关。在基于人群的MESA队列中，发展为AF的患者在基线时报告的RA体积明显大于无AF的患者。即使调整了传统风险因素和LA参数，这些RA变化仍然具有预后意义：较高的右心房体积与新发AF风险独立相关。这表明两个心房都参与AF发病机制，作为系统静脉回流的储存库，右心房可能像左心房一样，在AF过程中扩张并失去功能。此外，与LA体积相比，增加的RA体积在临床背景下甚至可能作为心律失常在心脏复律或消融后复发的预测因子，并已被认为是AF患者中风的风险因素。
除心腔大小外，AF中的功能性心房重塑似乎通过心房泵和储存功能缺陷表现出来。在窦性心律中，左心房代表舒张早期的储存器和被动导管，但在舒张晚期则是主动泵。在AF中，有组织的心房收缩被绕过，从而消除了助推泵功能，并通过心房顺应性损害降低心房顺应性；因此，休息时的心房功能降低。现代斑点追踪超声心动图提供了量化这些功能的参数，如左心房应变。左心房储存应变(LASr)在AF患者中明显低于窦性心律患者，表明心房壁收缩功能丧失和僵硬度增加继发于纤维化。在AF患者的心房应变研究中，与对照组相比，有心房纤维化的AF患者的LASr显著降低，较低的LASr与心房耳活检中胶原基因表达显示的广泛纤维化相关；AF患者表现出较高的I型胶原表达，应变值与心肌胶原密度呈负相关。超声心动图的主要优点是其广泛可用性和非侵入性的心房重塑筛查方法，这对监测很有吸引力。未来，将这些简单的成像标志物与前面报告的血清生物标志物相结合，将提供心房纤维化的综合估计，而无需昂贵或侵入性研究。
3.2. 代谢综合征——一种系统性促炎状态
代谢综合征(MetS)是一组相互关联的风险因素(中心性肥胖、高血糖/胰岛素抵抗、致动脉粥样硬化性血脂异常和高血压)的异质性实体，可引发慢性系统性低度炎症状态。MetS引发炎症和心脏纤维化的病理生理途径复杂且多因素，涉及氧化应激、胰岛素抵抗和促炎细胞因子的贡献。这些因素激活促纤维化细胞通路并促进负面心脏重塑。这些机制如下所述，以及关于心肌纤维化及其与心房颤动(AF)关系的临床证据。
3.2.1. 代谢综合征与心脏纤维化
心脏纤维化是心肌内结缔组织的过度积累，导致心脏壁僵硬、电传导受损和泵功能障碍。在心室水平，纤维化最初是对损伤的修复反应，但其过度或慢性性质会导致不良重塑和心力衰竭。纤维化过程由细胞和周围组织之间复杂的相互作用协调：心脏成纤维细胞对促纤维化因素(包括细胞因子、激素和机械应力)作出反应，并分化为肌成纤维细胞，在间质空间中增殖并沉积胶原。因此，几个信号通路——TGF-β、TNF-α、IL-6等炎症介质、血管紧张素II和氧化应激——协同作用，激活成纤维细胞，破坏细胞外基质合成和降解之间的平衡，并产生类似疤痕的纤维化组织。
转化生长因子β1TGF-β1被定义为心脏纤维化的"主调节因子"。这种多效性细胞因子主要由活化的巨噬细胞、成纤维细胞和应激心肌细胞分泌，激活Smad信号级联，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞的转换和心肌中的胶原沉积。心脏损伤后，TGF-β1水平升高，导致成纤维细胞增殖并沉积胶原。这导致形成使心室僵硬并损害功能的疤痕。心脏中的TGF-β1主要来源于浸润的巨噬细胞以及驻留的成纤维细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，它们在炎症或激素刺激下释放TGF-β1。TGF-β1与成纤维细胞受体结合并激活Smad3/4，增加胶原产生并减少胶原降解。在这方面，血小板反应蛋白-1(TSP-1)正成为TGF-β1通路的重要辅助因子，在激活储存在细胞外基质中的潜伏TGF-β方面发挥主要作用。TSP-1激活潜伏的TGF-β1，从而放大其促纤维化信号。TSP-1水平在压力超负荷或梗死后升高，这与更高的胶原和心室僵硬相关。此外，TGF-β和其他通路已被证明通过交叉对话相互作用；例如，血管紧张素II-内皮素-1受体激活增加局部TGF-β表达并加剧纤维化。在实验模型中，TGF-β信号阻断显著减轻了梗死后纤维化并改善心脏功能，这与TGF-β1的药理学靶点一致，后者似乎是防止不良重塑的有效靶点。此外，糖尿病和高血压心肌病中的进行性纤维化在很大程度上由TGF-β1–Smad3信号传导促进。总之，TGF-β1驱动成纤维细胞活化和胶原沉积，TSP-1放大这种促纤维化反应。因此，升高的TGF-β1与更强烈的纤维化和功能障碍相关。在这方面，晚期心力衰竭患者血浆TGF-β1水平高，与不良重塑和不良预后的标志物相关，这并不意外。
肿瘤坏死因子αTNF-α是一种连接炎症与心脏重塑的促炎细胞因子。TNF-α主要由受损或应激心肌中的活化巨噬细胞表达，但在适当刺激(包括氧化应激)下，心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞也表达TNF-α。心外膜脂肪分泌TNF-α，扩散到心肌并促进局部纤维化。其促纤维化作用通过几个途径介导。TNF-α直接激活心脏成纤维细胞，导致它们增殖并产生胶原。它还刺激TGF-β1表达，强化纤维化。TNF可以诱导心脏中的TGF-β1表达，从而促进纤维化级联。此外，TNF-α刺激心肌细胞中NF-κB转录因子的表达，并触发持续的炎症，导致分泌降解细胞外基质的基质金属蛋白酶(MMPs)。TNF-α还下调连接蛋白(Cx43/Cx40)，破坏心脏中的电耦合。充血性心力衰竭患者通常显示循环TNF-α升高，这与心肌扩张和纤维化日益严重相关，并因疾病更严重而预后更差。在动物中，抑制TNF-α/NF-κB级联能够减少梗死后纤维化和重塑，结果更好。
白细胞介素-6IL-6是一种细胞因子。在心脏中，IL-6由多种细胞产生。IL-6激活成纤维细胞中的JAK/STAT3通路，诱导胶原产生和肌成纤维细胞分化的基因。因此，IL-6/STAT3级联促进胶原沉积和持续的肌成纤维细胞活化。IL-6和TNF-α一起过度刺激成纤维细胞，并可下调连接蛋白，从而增强纤维化。在晚期心力衰竭中，升高的IL-6水平与症状严重程度相关，表明其在重塑发病机制中的作用。IL-6除了纤维化外，还可能促进心肌细胞肥大和舒张功能障碍：小鼠模型显示，IL-6过度表达导致弥漫性间质纤维化和心室僵硬增加。总的来说，IL-6作为连接炎症与成纤维细胞的介质，在心脏纤维化中起重要作用。如代谢综合征和肥胖中所见，慢性系统性炎症伴随IL-6持续升高，随着时间的推移，可通过其促纤维化和促肥大作用导致弥漫性心肌纤维化和射血分数保留性心力衰竭。
半乳糖凝集素-3半乳糖凝集素-3(Gal-3)是一种可溶性凝集素家族蛋白，由活化的巨噬细胞和成纤维细胞分泌，对β-半乳糖苷具有特异性结合亲和力。Gal-3已被描述为心脏纤维化的生物标志物和介质。Gal-3可以结合细胞外基质成分，影响细胞信号传导。在心脏中，Gal-3通过心脏巨噬细胞和成纤维细胞释放的旁分泌机制有助于驱动纤维化和病理性重塑。Gal-3直接在心肌中刺激成纤维细胞增殖和胶原沉积...Gal-3还促进促纤维化巨噬细胞表型。Gal-3增强TGF-β信号传导，进一步促进纤维化。Gal-3驱动成纤维细胞成为肌成纤维细胞，还抑制其凋亡，在受损组织中延长其活性。在动物模型中，Gal-3过度表达导致弥漫性纤维化。相反，Gal-3抑制可减少纤维化并改善功能。成纤维细胞也产生Gal-3，创造一个自我强化的纤维化循环。
半乳糖凝集素-1半乳糖凝集素-1(Gal-1)是凝集素家族的另一成员。与Gal-3相反，Gal-1主要具有免疫调节作用，可抑制炎症。Gal-1由心肌细胞、内皮细胞和驻留免疫细胞在心脏中组成性表达，并在细胞外空间中释放，参与慢性炎症存在下的炎症消退。在小鼠梗死模型中，Gal-1敲除导致更多的炎症、扩张和纤维化，表明Gal-1通常限制不良重塑。缺乏Gal-1导致显著的心室扩张、功能障碍增加和弥漫性纤维化，表明Gal-1作为一种生理因素，通过减少梗死后炎症和驱动受控良好的组织修复来抑制这些不良特征。Gal-1可以抑制TGF-β信号传导(在肝脏研究中可见)，表明它可能同样抑制心脏成纤维细胞。
3.2.2. 代谢综合征与分子生物标志物之间的关联
代谢综合征(MetS)被定义为低度慢性炎症状态，表现为促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的血清水平升高。
肿瘤坏死因子-α和白细胞介素6如许多临床研究所证实的，与无MetS的受试者相比，MetS患者表现出显著更高的TNF-α和IL-6浓度，证实炎症在该综合征的发病机制中发挥作用。过多的内脏脂肪组织被巨噬细胞浸润，巨噬细胞分泌TNF-α和IL-6，通过调节外周组织中的胰岛素信号传导来增强胰岛素抵抗，从而维持促糖尿病的恶性循环。此外，TNF-α激活核因子-κB(NF-κB)通路，导致更强烈的炎症反应和活性氧物质的释放，而IL-6增强肝脏C反应蛋白合成。肥胖引起的慢性炎症与氧化应激密切相关：脂肪细胞中的氧化应激已被发现促进胰岛素抵抗并增强IL-6和TNF-α的局部释放，从而加剧系统性炎症。这些介质不仅介导代谢紊乱的程度，还参与心血管并发症。在具有心血管代谢风险因素的患者中，高IL-6和TNF-α水平与内皮功能障碍和动脉粥样硬化进展相关，导致心血管疾病总体风险增加。前瞻性荟萃分析显示冠状动脉事件风险与基线IL-6浓度直接相关，表明这些细胞因子可能成为早期MetS患者心血管风险的潜在生物标志物。
转化生长因子β1在代谢综合征中，TGF-β1血清水平与经典炎症标志物一样似乎升高。例如，与无MetS的高血压患者相比，患有MetS的高血压患者往往表现出明显更高的TGF-β1浓度。实验数据表明，内脏肥胖和胰岛素抵抗导致脂肪组织中TGF-β1过度表达。这种TGF-β1轴的过度激活可能是代谢状态与器官损伤之间的因果机制：TGF-β1促进细胞外基质沉积和成纤维细胞增殖，从而导致组织纤维化。在血管组织背景下，TGF-β1通过促进胶原产生和抑制其降解来增强基质积累。此外，TGF-β1在由MetS相关的多种心血管损伤(包括高血压、高血糖和晚期糖基化终产物)直接引起的血管纤维化中发挥作用。在心脏病学水平上，慢性TGF-β1–Smad通路被维持，促进心肌重塑并介导舒张功能障碍和射血分数保留性心力衰竭，这些特征在肥胖和糖尿病个体中常见。此外，TGF-β1作为MetS的致病因素的重要性通过预后观察得到证实，表明在基于人群的试验中，升高的血清TGF-β1水平与新发2型糖尿病风险相关，无论是否存在其他代谢风险因素。因此，TGF-β1代表了MetS引发的系统性纤维化应激的另一个指标，具有诊断和治疗意义。
半乳糖凝集素-3和半乳糖凝集素-1半乳糖凝集素-3本身就是 cardiometabolic疾病感兴趣的候选生物标志物。与健康受试者相比，代谢疾病中的半乳糖凝集素-3水平和分泌显著升高。半乳糖凝集素-3对MetS患者具有很高的临床相关性。先前已将MetS与高血浆半乳糖凝集素-3水平联系起来，MetS与半乳糖凝集素-3高于第75百分位数的组合显著增加心力衰竭风险超过四倍(发展心力衰竭的长期风险超过四倍)。半乳糖凝集素-3还已成为心房重塑和AF风险的指标，适用于cardiometabolic患者。在同时患有AF的MetS患者中，观察到比无AF的MetS患者显著更高的血清半乳糖凝集素-3浓度，研究人员建议将半乳糖凝集素-3作为AF的筛查和预后标志物。
半乳糖凝集素-1新近被确定为与代谢疾病相关的潜在生物标志物。曾经，半乳糖凝集素-1与免疫调节相关，但最近的研究表明它在MetS中发挥更复杂的作用。类似人群的研究显示，肥胖和2型糖尿病人群中的半乳糖凝集素-1水平升高，与体重指数和高胰岛素血症呈正相关。在约1000名中年受试者的队列研究中，血清半乳糖凝集素-1浓度独立预测肥胖和胰岛素抵抗，表明半乳糖凝集素-1代表了脂肪功能障碍和代谢失调的水平。通过实验模型小鼠进行的半乳糖凝集素-1促进脂肪组织积累和促炎巨噬细胞编程的概念验证。据报道，半乳糖凝集素-1与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)通路结合，促进高脂饮食动物的体重增加和葡萄糖耐受不良。这一观察还表明，半乳糖凝集素-1可能在高热量饮食和代谢性炎症中促进慢性低度炎症和胰岛素抵抗增加。
3.3. 将纤维化生物标志物与心房纤维化联系起来的分子通路
3.3.1. 转化生长因子β1在心房纤维化中的作用
TGF-β1可能是最突出的促纤维化介质，也在心房水平上。例如，在慢性AF中，与窦性心律相比，心房显示出TGF-β通路的上调：在持续AF的手术患者中，心房组织中TGF-β1 mRNA和蛋白表达与窦性心律患者相比大幅增加，并与心肌胶原含量呈正相关/影响。Gramley等人发现，随着慢性AF从阵发性AF<6个月延长到永久性AF>5年，心房纤维化的程度与基线相比几乎翻倍，并且随着慢性AF持续时间的增加，心房TGF-β1水平和Smad2/4活化增加。有趣的是，对于很晚期的AF(永久性AF>5年)，TGF-β I型受体降低，Smad7增加，表明AF发作后时间越长，心房对TGF-β的反应随时间降低。这种双相效应表明TGF-β1在心房重塑过程初期介导纤维生成，而在AF长期病程中动员了额外的纤维化机制。
最近一项对接受AF手术迷宫手术的患者的研究显示，术前血浆TGF-β1与观察到的左心房壁纤维化组织学分级之间存在强烈关系。此外，严重心房纤维化与迷宫手术后AF复发以及术后心房机械功能恢复不良相关。尽管循环TGF-β1不常规测量，但一项临床试验显示，接受导管消融的持续性AF患者中，血浆TGF-β1水平较高的人心房明显扩大。事实上，TGF-β1和左心房直径独立作用，并预测消融后维持窦性心律的失败。将TGF-β1添加到仅考虑心房大小的模型中，大大有助于预测未来AF复发。具有高TGF-β1水平的持续性AF患者经历心律失常复发的频率最高；当将TGF-β1添加到模型中时，复发率增加。TGF-β1似乎在更严重的AF形式中特别重要：在阵发性AF中，复发与不复发者之间的细胞因子水平没有差异，而在持续性AF中，差异很明显。
TSP-1通过附着于潜伏TGF-β复合物(LAP)促进TGF-β1裂解为其活性形式，从而促进细胞因子介导的纤维化级联激活。在AF心房纤维化中，TSP-1显著上调，支持其病理重要性：AF后心房心肌中的TSP-1血浆水平升高，血浆TSP-1浓度与心房纤维化程度和左心房扩张呈正相关。在分子水平上，TSP-1的过度表达激活了心房成纤维细胞的TGF-β1/Smad3信号级联，促进细胞分裂和成纤维细胞间质胶原形成。因此，抑制TSP-1可能预防心房纤维生成：例如，抑制TSP-1和TGF-β1复合物与LSKL肽的关联在临床前模型中减少了心肌纤维化并增强了心脏功能。
3.3.2. 肿瘤坏死因子α和心房炎症
与窦性心律受试者相比，AF患者的血清TNF-α已被证明显著升高，控制心血管风险因素。此外，TNF-α水平似乎随着AF的持续而升高：持续性或永久性AF患者的平均TNF-α水平高于阵发性AF患者。与短阵发性发作的患者相比，慢性AF患者已被证明具有显著更高的循环TNF-α浓度，这将慢性炎症与持续存在的纤维化底物联系起来，该底物使心电图状况持续存在。与心室心肌类似，TNF-α通过成纤维细胞活化、胶原分泌刺激和心房正常结构的改变介导心房纤维化。在动物模型中，TNF-α激活导致心房炎症，伴有巨噬细胞浸润和间质胶原沉积，以及连接蛋白-40表达降低，有利于传导功能障碍和对AF的易感性。TNF-α在靠近心房的心外膜脂肪组织中含量丰富。最近的研究阐明，较大的心外膜脂肪体积与广泛的心房纤维化相关，部分可归因于直接向心房壁分泌促炎细胞因子。在超声心动图上显示TNF-α水平升高的患者通常表现出左心房扩张和心房功能障碍，这些过程在AF之前就开始了。更有趣的是，人们还注意到，消融后TNF-α水平降低的患者复发风险增加，这表明TNF-α水平降低可能表明对消融病变愈合必要的整体炎症反应耗竭，这需要受控的消融。然而，荟萃分析显示炎症标志物与AF复发总体相关，术前TNF-α对于术后AF复发的患者明显高于持续保持窦性心律的患者。此外，非特异性抗炎治疗已成功预防术后AF，并与心脏手术后使用皮质类固醇降低AF发病率相关。
3.3.3. 白细胞介素-6和心房纤维化
IL-6作为一种炎症因子，已被证明与AF的启动和维持高度相关。与TNF-α类似，AF患者中IL-6水平高于一般人群(无明显结构性心脏病的个体)。此外，根据前瞻性研究，IL-6已被发现可预测新发AF：高危亚组患者血浆IL-6较高，在随访中AF发生率增加。系统性炎症，其中IL-6是主要标志物，通过几种机制促进心房纤维化：IL-6刺激心脏成纤维细胞合成胶原并表达平滑肌α-肌动蛋白，导致心房基质僵硬和传导均匀性受损。IL-6还诱导肝细胞产生C反应蛋白(CRP)，CRP与心房血栓形成风险和AF进展相关，表明存在全身性炎症通路。一项前瞻性心脏MRI研究表明，IL-6表达高的AF患者在LGE成像上存在心房纤维化风险。在DECAAF队列的多变量分析中，IL-6与消融时的纤维化程度独立相关，支持系统性炎症患者纤维化底物更明显的发现。从超声心动图角度看，慢性高IL-6水平与左心房扩大和心房功能受损相关。在持续性AF和心力衰竭患者中，血清IL-6被发现与左心房应变成反比。术前IL-6水平可能是预测AF复发的最佳表征炎症生物标志物。先前的研究表明，消融后AF复发的患者术前IL-6水平显著高于窦性心律患者。这一发现表明，活动性炎症状态的存在有助于消融部位愈合不完全或次优，维持致心律失常底物。实际上，将IL-6与其他标志物结合可增强对消融后AF复发的预测。此外，降低IL-6的治疗方法可降低AF风险：在CANTOS试验中，一项二次分析发现治疗组AF住院率降低，这可能表明减弱炎症级联对心房心律失常有益。
3.3.4. 半乳糖凝集素-3在心房纤维化中的作用
半乳糖凝集素-3也直接参与心脏纤维化。多项研究表明，与窦性心律相比，AF与更高的血清Gal-3水平相关。Clementy等人发现，非瓣膜性AF患者的中位Gal-3约为年龄匹配对照组的两倍。其次，Gal-3与AF类型相关：持续性AF患者的Gal-3水平高于阵发性AF患者，表明随着心律失常的慢性化，纤维化和炎症随之演变。在76名患者中，持续性AF的平均Gal-3水平为17.8 ng/mL，阵发性AF为13.4 ng/mL，对照水平约为9 ng/mL，再次确认了该生物标志物对AF表型的高度特异性。
血清Gal-3与心房纤维化的非侵入性评估程度相关。对33名接受冷冻球囊消融的阵发性AF患者进行了术前LGE-MRI心房纤维化量化。发现血清Gal-3水平与MRI上的心房纤维化百分比独立且正相关，即使在调整心房体积后也是如此。Gal-3还与心房电机械延迟(AEMD)强烈相关；较高的Gal-3值与延长的AEMD相关，较高的值表明由于弥漫性纤维化导致心房传导受抑。CEI的重要价值是左心房容积指数(LAVi)。在同一研究中，LAVi和Gal-3都是阵发性AF患者中心房纤维化程度的独立预测因子。Gal-3与心房功能的关联也在对持续性AF和扩张心房患者的进一步研究中得到证实，在该疾病中显示出逆相关。
半乳糖凝集素-3是AF治疗后复发的表征良好的生物标志物。关于导管消融，血清Gal-3一直被发现可预测术前升高时AF复发的更高风险。在50名持续性AF患者的队列中，中位Gal-3水平在这些随后消融后复发的患者中显示升高，Gal-3是复发的独立预测因子。另一项对160名患者的类似研究也显示，只有血清Gal-3和左心房直径是消融后12个月复发的独立预测因子。作者建议Gal-3阈值≥15 ng/mL，与左心房直径≥40 mm结合，可识别复发率非常高(≈59%)的亚组，而低于两个阈值的患者复发率约为9%。
Gal-3对电复律方案尤其有意义：Gal-3>17 ng/mL与持续性AF患者复律后早期复发风险增加两倍相关。在约100名患者的队列中，发现关联的结果与先前将Gal-3与消融结局联系起来的研究一致，因为Gal-3可能反映某些患者的慢性纤维化状态，而不是消融的急性效应。然而，最近的荟萃分析支持复发患者的术前Gal-3显著更高，还建议将Gal-3纳入AF复发风险评分。除了复发外，半乳糖凝集素-3还被发现与AF的进展相关：在阵发性AF患者的纵向研究中，进展为持续性AF的患者基线Gal-3显著高于保持阵发性的患者。在AF患者中，Gal-3还与左心耳内血栓形成直接相关，这可归因于其与心房纤维化、淤血和耳排空减少的关联。
半乳糖凝集素-3是心房纤维化的生物标志物，其水平决定纤维化程度和心房重塑，与消融后高复发率的AF患者早期检测或进展为永久形式相关。将Gal-3与临床风险评分估计中的其他风险因素整合已被证明可提高AF复发预测的准确性。
3.3.5. 半乳糖凝集素-1和心房重塑
与半乳糖凝集素-3相比，半乳糖凝集素-1也为心房纤维化和AF提供其自身有益作用，尽管后者不如前者定义明确。考虑到抗炎作用，Gal-1有望通过限制导致成纤维细胞活化的局部炎症来防止过度心房纤维化。Gal-1与更有序的结构性愈合和心室扩张减少在心肌梗死实验模型中的关联可能是有益的，因为Gal-1反对促纤维化机制并减缓底物形成。
一个有趣的临床线索似乎是Gal-1水平与心房大小的正相关：在心力衰竭患者中，血清中更多的Gal-1与左心房扩张相关。尽管与其初始假设相悖，但这种相关性表明Gal-1在明显心房超负荷和晚期纤维化情况下诱导补偿性通路，以减轻伴随扩张心房的慢性炎症。因此，扩大的心房可能诱导心房心肌细胞和免疫细胞释放Gal-1，以减轻随后由此产生的成纤维细胞发展。
目前没有大型基于人群的临床试验定量报告AF患者中的半乳糖凝集素-1或研究半乳糖凝集素-1与心房纤维化或消融后复发的关联。然而，来自术后AF的间接数据表明，与无AF的患者相比，术前Gal-1水平较低的患者在心脏手术后会发生AF，研究人员推测相对较低的Gal-1水平可能使患者易受不受控制的炎症-纤维化反应的影响。目前尚不清楚循环Gal-1是否会影响阵发性AF向持续性AF的演变。由于其与炎症的强烈关联，人们会期望低Gal-1水平有助于过度的不受控制的纤维化重塑风险并进展为永久性AF，而高Gal-1水平将有助于维持和延长纤维化的正常化，从而继续窦性心律。然而，这些假设需要正式验证。
4. 结论
总之，促炎细胞因子IL-6和TNF-α、促纤维化生长因子TGF-β1以及凝集素半乳糖凝集素-3和半乳糖凝集素-1通过代谢综合征、慢性炎症、心肌纤维化和心房致心律失常底物共同构成一个病理生理轴。代谢综合征患者中这些生物标志物数量的增加表明存在有利于心脏重塑的环境。强烈的关联表明，MetS引起的系统性炎症通过TGF-β1等介质激活成纤维细胞，导致心肌胶原组织在后半段的产生增加，并在后半段呈慢性。半乳糖凝集素-3主要由巨噬细胞合成，在炎症和纤维化之间发挥作用，激活促纤维化TGF-β/Smad通路并诱导结构性心房重塑。同时，半乳糖凝集素-1具有双重、环境依赖性作用，即短暂升高可能导致炎症消退和组织修复，而长期过度Gal-1产生则通过刺激成纤维细胞和过量细胞外基质积累促进纤维化。因此，聚集的生物标志物集展示了炎症程度和心脏纤维化负担，揭示了与MetS和心房颤动相关的共享机制。
这些标志物的临床相关性源于其增强心血管风险分类和调节特定治疗的能力。相反，在MetS背景下，促炎/促纤维化谱型可帮助识别心血管和心律失常后果风险升高的患者，对此可证明积极的风险因素控制是合理的。在确诊AF的情况下，Gal-3和TGF-β1的循环水平已被报道为导管消融后AF复发的独立预测因子，表明具有显著升高这些标志物的AF患者可能含有广泛纤维化底物和更高的复发风险。此外，基于生物标志物的临床风险评分整合已显示出增量益处。同样，识别具有显著系统性炎症的患者可为避免并发症的方法细化提供信息。
我们注意到，作为叙述性综述，研究选择可能受到潜在选择和发表偏倚的影响。这种方法不遵循系统综述的正式方法学，因此可能未捕获某些相关文献。尽管如此，我们的目标是提供关键发现的集中综合。未来研究将评估这些生物标志物作为临床实践中的筛查工具和治疗靶点。这里的想法是，综合临床-生物标志物评分在那些表现出发展AF趋势的MetS患者以及那些可能从根据其生物标志物谱型量身定制的医疗策略中受益的其他AF患者中特别有希望。
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