睾酮替代疗法的心血管安全性Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy | New England Journal of Medicine

摘要

背景

中年和老年性腺功能减退男性使用睾酮替代疗法的心血管安全性尚未确定。

方法

在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、非劣效性试验中，我们纳入了5246名45至80岁的男性，这些男性已有心血管疾病或心血管疾病高风险，并报告有性腺功能减退症状，且两次空腹睾酮水平均低于每分升300纳克。患者被随机分配接受每日经皮1.62%睾酮凝胶（剂量调整以维持睾酮水平在每分升350至750纳克之间）或安慰剂凝胶。主要心血管安全性终点是在事件发生时间分析中首次出现的主要不良心脏事件（包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风）的任何组成部分。次要心血管终点是在事件发生时间分析中首次出现的包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或冠状动脉血运重建在内的复合终点的任何组成部分。非劣效性要求接受至少一剂睾酮或安慰剂的患者中，风险比95%置信区间的上限小于1.5。

结果

睾酮组的平均（±SD）治疗持续时间为21.7±14.1个月，平均随访时间为33.0±12.1个月。睾酮组182名患者（7.0%）和安慰剂组190名患者（7.3%）发生了主要心血管终点事件（风险比，0.96；95%置信区间，0.78至1.17；非劣效性P<0.001）。在将睾酮或安慰剂停药后不同时间点对事件数据进行删失的敏感性分析中，观察到类似结果。两组中次要终点事件或主要心血管复合终点各组成部分的发生率似乎相似。睾酮组观察到更高的心房颤动、急性肾损伤和肺栓塞发生率。

结论

对于患有性腺功能减退且已有心血管疾病或心血管疾病高风险的男性，睾酮替代疗法在主要不良心脏事件发生率方面不劣于安慰剂。（由艾伯维等资助；TRAVERSE临床试验注册号NCT03518034。）

睾酮替代疗法对中年和老年性腺功能减退男性的心血管影响尚未确定。关于接受睾酮替代疗法男性的回顾性队列研究显示了相互矛盾的结果，一些研究显示心血管风险增加，而另一些则显示降低。小型随机试验同样未显示睾酮治疗与心血管风险之间存在一致的关联，尽管这些试验均未设计用于系统评估心血管结局，且所有试验功效不足且持续时间短。

鉴于对睾酮替代疗法心血管安全性的担忧和相互矛盾的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年3月3日发布了一项指导意见，要求批准的睾酮产品制造商进行临床试验，以确定睾酮替代疗法是否与心血管事件风险增加相关。睾酮替代疗法对长期血管事件和性腺功能减退男性疗效反应的评估（TRAVERSE）试验旨在确定睾酮替代疗法对患有性腺功能减退且已有心血管疾病或心血管疾病高风险的中年和老年男性主要不良心脏事件发生率的影响。

方法

试验设计和监督

我们在美国316个临床试验地点进行了这项4期、随机、双盲、安慰剂对照、非劣效性、以事件为驱动的试验（详见补充附录，可在NEJM.org获取全文）。试验设计已先前发表。该试验由以艾伯维为首的睾酮制造商联盟资助，并由克利夫兰诊所临床研究协调中心（C5Research）在合同研究组织（Labcorp Drug Development）的支持下监督。试验方案可在NEJM.org获取，由执行委员会和赞助商设计。国家和机构监管及伦理机构批准了该方案，所有患者均提供了书面知情同意。独立的数据和安全监测委员会审查了非盲安全数据。临床数据库由Labcorp Drug Development维护，并转移至C5Research进行独立统计分析。

第一作者撰写了稿件初稿，经所有作者审阅和批准。赞助商审阅了稿件并提出了修改建议，但内容的最终决定权保留给学术作者，对出版权利没有任何限制。第一和最后作者保证数据的完整性和准确性，以及试验对方案和统计分析计划的忠实度。

试验人群

患有已知心血管疾病或心血管风险升高的男性，如果年龄在45至80岁之间；报告有一种或多种性腺功能减退症状，包括性欲下降或性欲减退、自发勃起减少、疲劳或精力下降、情绪低落或抑郁、腋下或阴部体毛减少或剃须频率降低，或潮热；并且在上午5:00至11:00之间采集的血液样本中，经中央实验室使用液相色谱-串联质谱法测量的两次空腹血清睾酮水平均低于每分升300纳克（10.4纳摩尔/升），则符合入选条件。

心血管疾病定义为冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周动脉疾病的临床或血管造影证据。心血管风险增加定义为存在以下三种或更多风险因素：高血压、血脂异常、当前吸烟、3期慢性肾脏疾病、糖尿病、高敏C反应蛋白水平升高、年龄65岁或以上，或冠状动脉钙化评分高于年龄和种族的第75百分位。

排除标准包括先天性或获得性严重性腺功能减退（睾酮水平<每分升100纳克[3.5纳摩尔/升]）、前列腺癌或前列腺结节病史、前列腺特异性抗原（PSA）筛查水平升高、血栓形成倾向和未控制的心力衰竭。急性冠脉综合征、中风、冠状动脉或外周血运重建后4个月内，或使用睾酮或雄激素类固醇治疗后6个月内，患者不得入组。详细的资格标准见补充附录。

试验干预

患者按1:1比例随机分配，接受每日经皮1.62%睾酮凝胶或匹配的安慰剂凝胶，提供计量剂量泵。随机化根据是否存在已知心血管疾病进行分层。为避免揭盲，患者和试验团队对中央实验室测量的基线后睾酮水平保持不知情。为维持睾酮水平在每分升350至750纳克（12.1至26.0纳摩尔/升）之间或应对血细胞比容大于54%而进行的剂量调整，由自动化算法集中管理（补充附录中提供了更多详细信息）。被随机分配到安慰剂组的患者接受了模拟调整以维持盲法。

在睾酮水平超过每分升750纳克或血细胞比容超过54%（即使调整至最低剂量后）的患者，以及新诊断为前列腺癌或被认为有自杀风险的患者中，停止使用睾酮或安慰剂；否则，指定的干预措施应继续进行至试验结束。研究人员收到了关于为PSA水平升高的患者提供护理或转诊给泌尿科医生的具体指南。

终点

主要安全性终点是在事件发生时间分析中首次出现的主要不良心脏事件（包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风）的任何组成部分。次要心血管终点是在事件发生时间分析中首次出现的包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或冠状动脉血运重建在内的复合终点的任何组成部分。三级终点包括任何原因死亡、心力衰竭住院或紧急就诊、外周动脉血运重建和静脉血栓栓塞事件。一个不了解试验组分配的独立临床事件委员会对所有心血管终点进行了裁决。终点的定义见补充附录。本研究中睾酮治疗对非心血管结局的影响未在本文中报告（见补充附录表S1）。

统计分析

在这项非劣效性试验中，我们使用Cox比例风险回归模型估计了与安慰剂相比，睾酮对主要终点事件的风险比及其双侧95%置信区间，同时调整了已知心血管疾病。试验设计在发生256例主要复合终点事件后结束。这一事件数量将提供90%的把握度，以检测风险比95%置信区间的上限小于1.5（单侧alpha水平为2.5%）。由于统计分析计划未包括对次要或其他终点测试的多重性校正，因此结果报告为点估计值和95%置信区间。置信区间的宽度未进行多重性调整，因此不应用于推断次要终点的确定性治疗效果。

全分析人群包括所有已进行随机化的患者，安全人群包括所有已进行随机化并接受至少一剂睾酮或安慰剂的患者。主要分析涉及安全人群，并在涉及全分析人群的支持性分析中重复进行。主要敏感性分析包括从随机化到最后一剂后365天期间发生的主要不良心脏事件，对最后一剂后超过365天发生的事件数据进行删失。基于不同事件删失时间和3年限制平均生存时间的其他敏感性和支持性分析见补充附录。

假设安慰剂组主要终点的年发生率为1.5%，入组期为3.5年，年失访率为2%，估计样本量约为5400名患者，以观察所需的256个事件。然而，为对主要敏感性分析达到类似的把握度，假设第一年睾酮或安慰剂停用率为20%，此后每年为10%，估计所需样本量约为6000名患者。为达到主要终点的预期事件率，方案允许执行委员会和赞助商在心血管风险因素队列超过总入组人数的70%或合并主要事件率低于预期时，限制该队列的入组。所有统计分析均使用SAS软件9.4版进行。

结果

患者

首位患者于2018年5月23日入组。总共5246名患者进行了随机化，20名患者因总共42个患者识别号的重复入组而从全分析人群中排除（图S1）。在全分析人群的5204名患者中，2601名被分配接受睾酮，2603名被分配接受安慰剂。安全人群包括5198名已接受至少一剂睾酮或安慰剂的患者（睾酮组2596名，安慰剂组2602名）。

2019年4月，前2669名患者的盲法数据显示合并主要事件率低于预期的每年1.5%。因此，2019年5月31日，执行委员会和赞助商停止了仅基于心血管风险因素符合资格的患者入组，此后仅入组已知心血管疾病的患者。随后，基于对主要不良心脏事件合并入组率的盲法评估，入组于2022年2月1日终止，2022年5月31日之后开始终末访视。随访完成时，已裁决的主要终点事件为372例，306例主要终点事件符合主要敏感性分析的条件。

基线特征总结见表1。该试验包括2847名已知心血管疾病的患者和2357名心血管风险升高的患者。联合试验组的基线中位血清睾酮水平为每分升227纳克；四分位距为188至258（7.8纳摩尔/升；四分位距为6.5至8.9）。人口统计学特征代表了患有性腺功能减退且心血管事件风险高的中年和老年男性群体（表S2）。

表1 患者基线特征（全分析人群）

注：*全分析人群包括所有已随机化的患者。将高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的值转换为毫摩尔/升，需乘以0.02586。将甘油三酯的值转换为毫摩尔/升，需乘以0.01129。将血清总睾酮的值转换为纳摩尔/升，需除以28.84。IQR表示四分位距。

† 种族和族裔由患者报告。

‡ 体重指数为体重（千克）除以身高（米）的平方。

睾酮组和安慰剂组的治疗和随访的平均（±SD）时间分别为21.8±14.2个月和33.1±12.0个月，以及21.6±14.0个月和32.9±12.1个月。睾酮组61.4%的患者停止使用睾酮，安慰剂组61.7%的患者停止使用安慰剂（图S2）；患者在睾酮组和安慰剂组分别接受了指定方案67.5%和67.3%的潜在治疗时间。总共1082名患者（20.8%）在终末访视开始前退出试验，另有947名患者（18.2%）在此日期后未参加终末访视。两个试验组的退出率相似，在睾酮组中，82.7%的可能随访时间（假设无退出情况下的观察人时除以总人时）有结局数据，在安慰剂组中为81.7%。

试验终点

睾酮的平均（±SD）日剂量为65±22毫克。在试验过程中，患者在收到一剂睾酮或安慰剂后约24小时测量的血清睾酮水平见图1和表S3。在12个月时，睾酮组血清睾酮水平从基线的中位增加为每分升148纳克；四分位距为34至312（5.1纳摩尔/升；四分位距为1.2至10.8），而安慰剂组为每分升14纳克中位增加；四分位距为-21至56（0.5纳摩尔/升；四分位距为-0.7至1.9）。雌二醇水平总结见表S4。

主要安全性终点事件（首次裁决的主要不良心脏事件）在睾酮组182名患者（7.0%）和安慰剂组190名患者（7.3%）中发生（风险比，0.96；95%置信区间[CI]，0.78至1.17；非劣效性P<0.001）（图2A和表2）。在主要敏感性分析中（对最后一剂后>365天发生的事件数据进行删失），睾酮组154名患者（5.9%）和安慰剂组152名患者（5.8%）发生主要安全性终点事件（风险比，1.02；95% CI，0.81至1.27；非劣效性P<0.001）（图2B）。在将事件数据删失为最后一剂后超过30天或睾酮或安慰剂中断后的敏感性分析中，观察到类似结果，在涉及全分析人群的确认性分析中，以及在预先指定的亚组中；3年限制平均生存时间的分析符合非劣效性标准（图S3和S4以及表S5）。

表2 安全人群中的裁决心血管终点

注：*安全人群包括所有已进行随机化并接受至少一剂睾酮或安慰剂的患者。

† 分析计划未包括对次要或其他终点测试的多重性校正，因此结果报告为点估计值和95%置信区间。置信区间的宽度未进行多重性调整，因此不应用于推断次要终点的确定性治疗效果。

‡ 主要分析中的主要不良心脏事件复合终点是心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风的首次发生。关于此终点，睾酮相对于安慰剂的非劣效性P<0.001。

§ 次要心血管复合终点是主要终点（主要不良心脏事件）组成部分的首次发生，加上冠状动脉血运重建手术（经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术）。

¶ 静脉血栓栓塞事件包括肺栓塞、深静脉血栓和其他外周静脉血栓。其他外周静脉血栓必须经影像学确认，包括小腿、门静脉、锁骨下或肠系膜静脉中的血栓。仅浅表血栓性静脉炎不被视为静脉血栓栓塞事件。

‖ 对静脉血栓栓塞事件的各个组成部分没有预先指定计算风险比的计划。

在试验组之间未观察到次要心血管终点事件发生率的明显临床有意义差异（表2和图2C至2F）。在静脉血栓栓塞事件（表2）的裁决三级终点组成部分中，睾酮组的肺栓塞发生率高于安慰剂组（0.9%比0.5%）。

不良事件

前列腺癌在睾酮组12名患者（0.5%）和安慰剂组11名患者（0.4%）中发生（P=0.87）；这些病例被裁决为高级别前列腺癌（Gleason评分，4+3或更高，表明进展风险为中等或更高）在5名和3名患者中，分别（P=0.51）。从基线开始的PSA水平增加在睾酮组患者中大于安慰剂组患者（分别为0.20±0.61纳克/毫升比0.08±0.90纳克/毫升；P<0.001）。从基线到6个月的平均收缩压变化在睾酮组为0.3毫米汞柱（95% CI，-0.3至0.9），在安慰剂组为-1.5毫米汞柱（95% CI，-2.0至-0.9）（P<0.001）（表S6）。研究者报告的不良事件总结见表3。需要干预的非致死性心律失常在睾酮组134名患者（5.2%）和安慰剂组87名患者（3.3%）中发生（P=0.001）；心房颤动分别在91名患者（3.5%）和63名患者（2.4%）中发生（P=0.02），急性肾损伤分别在60名患者（2.3%）和40名患者（1.5%）中发生（P=0.04）。

表3 研究者报告的不良事件

注：*安全人群包括所有已进行随机化并接受至少一剂睾酮或 placebo 的患者。事件根据《监管活动医学词典》第25.0版中的首选术语进行分类。

† P值使用卡方检验计算。

讨论

我们进行了这项随机、安慰剂对照试验，以解决中年和老年性腺功能减退男性使用睾酮替代疗法是否会增加心血管事件风险的不确定性。我们纳入了已确诊心血管疾病或多种心脏风险因素的男性，这些男性最容易受到不良心血管结局风险增加的影响。在5198名接受睾酮或安慰剂平均持续22个月的患者中，睾酮替代疗法在主要不良心脏事件发生率方面不劣于安慰剂。主要终点事件的风险比为0.96（95% CI，0.78至1.17），这是一个非劣效性发现，在调整睾酮或安慰剂中断或停用影响的敏感性分析中得到了确认。

FDA在2010年启动了对睾酮产品心血管安全性的审查，此前一项小型安慰剂对照试验因接受睾酮治疗的患者心血管事件发生率增加而提前终止。然而，随后的荟萃分析显示结果不一，大多数（包括最近的患者水平荟萃分析）未确认这些发现。这些试验中的心脏事件未统一裁决，定义宽泛且不一致，且试验对心血管结局的把握度不足。回顾性观察性研究也显示了相互矛盾的发现，尽管一项来自大型医疗保健数据库的分析表明，年龄65岁或以上或已存在心血管疾病可能是睾酮替代疗法增加风险的重要修饰因素。本试验中近一半的患者年龄为65岁或以上，超过一半的患者已存在心血管疾病。本试验中发生的372例裁决主要终点事件数量超过了以往所有睾酮随机试验的总和。

睾酮组的肺栓塞发生率高于安慰剂组。尽管与睾酮治疗相关的大多数血栓报告病例都发生在有潜在血栓形成倾向的男性中，但一项随机试验的荟萃分析未显示更广泛人群中静脉血栓栓塞事件与睾酮使用之间的关联。我们的发现支持当前的指南，即睾酮应在有既往血栓栓塞事件史的男性中谨慎使用。接受睾酮的患者中非致死性心律失常需要干预、心房颤动和急性肾损伤的病例多于接受安慰剂的患者；这些不良事件是未预期的。一项队列研究表明，通过睾酮替代疗法将低睾酮水平正常化与心房颤动发生率降低相关。在本试验中，睾酮组观察到的血压小幅升高与先前报道的其他睾酮制剂相似。

我们的试验设计规定，心血管安全性的非劣效性测试应在所有已进行随机化并接受至少一剂睾酮或安慰剂的患者人群中进行。这种修改后的意向治疗分析保留了随机化的完整性，但当患者不遵守或停止指定的睾酮或安慰剂时，可能会减弱试验组之间的差异，并偏向于非劣效性。因此，我们计划了三种按治疗敏感性分析，并规定在符合主要敏感性分析标准的至少256例主要终点事件发生前，试验不会结束。通过仅考虑患者在接受睾酮或安慰剂期间或停用睾酮或安慰剂后生理效应时间框架内发生的终点事件，按治疗分析可以通过更具体地计算与睾酮治疗相关的结局来加强安全信号。这些敏感性分析支持了非劣效性结论。

本试验中的依从性和保留率低于大多数心血管结局研究。在其他睾酮试验以及其他针对症状性状况（如更年期、肥胖和慢性疼痛）的治疗中也报告了类似的依从性和保留率水平。这些发现反映了保留有持续症状并选择转换药物或终止试验参与的患者的挑战。意向治疗和按治疗敏感性分析得出的结果一致性表明，非依从性不太可能影响非劣效性结论。然而，非保留的影响更难量化，尽管两个试验组的非保留发生率相似，但不能排除因信息删失而导致的偏倚可能性。令人稍感安慰的是，在退出试验的患者中，近一半是在终末访视开始后退出的，并且80%以上的潜在人时随访有结局数据。

对照试验表明，老年男性使用睾酮可改善性功能、增加体积和面积骨矿物质密度、纠正原因不明的贫血，并适度减轻抑郁症状。然而，由于睾酮缺乏不是危及生命的状况，关于心血管结局的不确定性一直影响着临床医生和患者的治疗决策。我们关于睾酮心血管安全性的发现可能有助于中年和老年性腺功能减退男性更明智地考虑睾酮治疗的潜在益处和风险。

在患有性腺功能减退且已确诊心血管疾病或多种心脏事件风险因素的男性中，在平均22个月的随访期间，睾酮替代疗法在主要不良心脏事件发生方面不劣于安慰剂，且不良事件的总体发生率较低。

【全文结束】