新一代阿尔茨海默病药物——首批被证实可改变疾病进程的药物——通常能将患者的独立生活时间延长约10个月。这些被称为单克隆抗体的药物可减少脑中一种有害蛋白（淀粉样蛋白）的积聚，需要患者每月进行一次或两次高剂量输注。
为了降低治疗频率并可能提高抗淀粉样蛋白疗法的疗效，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员设计了一种全新的细胞免疫疗法，只需单次注射即可在斑块形成前阻止小鼠淀粉样蛋白斑块的形成。此外，对于已经形成斑块的小鼠，单次治疗可使淀粉样蛋白斑块数量减半。
该项研究于3月5日发表在《科学》杂志上。
与用于癌症治疗的CAR-T细胞疗法类似（即免疫系统的T细胞经基因改造后攻击癌细胞），这种新方法赋予脑细胞（此处为星形胶质细胞）一种CAR归巢装置，使其能够抓住目标并进行摧毁。这些新的CAR-星形胶质细胞具有转化为“超级清洁工”的特性，能够清除脑中导致认知衰退的损伤性蛋白。
该研究的资深作者、华盛顿大学医学院病理学Robert Rock Belliveau教授Marco Colonna医学博士表示：“这项研究标志着首次成功改造星形胶质细胞，使其特异性靶向并清除阿尔茨海默病小鼠脑内的β-淀粉样蛋白斑块。虽然还需要进一步优化方法并处理潜在副作用，但这些结果令人振奋，为将CAR-星形胶质细胞开发成神经退行性疾病甚至脑肿瘤的免疫疗法开辟了新的可能性。”
清除脑部垃圾
阿尔茨海默病始于一种称为β-淀粉样蛋白的黏性蛋白，它在脑中积聚形成斑块，引发一系列事件，最终导致脑萎缩和认知衰退。小胶质细胞是脑内的免疫细胞，负责清除脑部垃圾，但在神经退行性疾病的重压下可能功能失调。
为了减轻小胶质细胞的清理负担，第一作者陈赟博士（当时是Colonna实验室和David M. Holtzman实验室的研究生）将脑内数量最多的细胞类型——星形胶质细胞——转化为淀粉样蛋白清洁机。他定制设计了一个编码嵌合抗原受体（CAR）的基因，并通过无害病毒将其注射到小鼠体内。CAR现在存在于星形胶质细胞表面，使这些细胞能够捕获并吞噬β-淀粉样蛋白。凭借这一新获得的能力，星形胶质细胞（通常负责保持脑部整洁）将精力集中清理易积聚β-淀粉样蛋白的小鼠脑内的斑块。
携带增加人类患阿尔茨海默病风险的基因突变的小鼠，在6个月大时脑内就会出现β-淀粉样蛋白斑块弥漫。陈赟（现为Holtzman实验室的博士后研究员）将携带CAR表达基因的病毒注射给两组小鼠：一组是尚未形成斑块的年轻小鼠，另一组是脑内已充满斑块的老年小鼠。然后等待三个月。
随着年轻小鼠年龄增长，CAR-星形胶质细胞阻止了β-淀粉样蛋白斑块的形成。在接近六个月大时，未经治疗的小鼠脑内通常已充满有害斑块，而治疗组小鼠的脑中则无斑块。与此同时，在治疗时脑内已充满斑块的老年小鼠，与注射缺乏CAR基因病毒的对照组小鼠相比，β-淀粉样蛋白斑块数量减少了50%。
研究人员在华盛顿大学技术管理办公室的帮助下，已就改造CAR-星形胶质细胞的方法申请了专利。
论文合著者Holtzman表示：“与抗体药物治疗一致，这种新的CAR-星形胶质细胞免疫疗法在疾病早期阶段使用时效果更好。但不同之处在于，它只需单次注射即可成功减少小鼠脑内有害蛋白的数量，这可能会在临床护理中产生重大影响。”
在未来的研究中，作者计划继续改进他们的CAR-星形胶质细胞免疫疗法，通过微调其设计以更好地靶向有害蛋白，同时确保对正常脑细胞功能无不良影响。此外，通过调整CAR归巢装置使其识别脑肿瘤上的特定标志物，他们或许能将星形胶质细胞的功能从清理碎片转变为直接杀死肿瘤细胞。这种方法可能为治疗脑肿瘤和其他中枢神经系统疾病提供一条有前景的新途径。
来源：WashU Medicine
期刊参考文献：Chen, Y., et al. (2026). Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy. Science. DOI: 10.1126/science.ads3972.
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