胆固醇药物的潜在替代品可能有助于管理危险的高胆固醇水平，科学家表示。研究人员已经揭开了高胆固醇如何破坏肝脏的天然防御机制——以及一种新药物如何可能抵消这一过程。
与胆固醇相关的心脏病仍然是世界主要死亡原因。尽管医生现在有比以往更多的治疗选择，包括他汀类药物，但许多患者仍然难以达到安全的胆固醇水平，或者发现自己无法耐受现有药物相关的副作用。
在英国，医生通常会开具阿托伐他汀（立普妥）和辛伐他汀（Zocor）。这些药物可以帮助控制高胆固醇并预防心脏病。阿托伐他汀通常是更强效治疗的首选。然而，还有其他选择，如氟伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀。
阿托伐他汀（立普妥）和其他他汀类药物可能会导致一些患者出现肌肉疼痛、压痛或无力。然而，实际的肌肉损伤并不常见，而且大多数患者没有副作用。
现在，美国科学家揭示了一个先前隐藏的生物学机制，解释了为什么高胆固醇饮食逐渐削弱我们身体从血液中消除有害低密度脂蛋白（LDL）——或"坏胆固醇"——的能力。来自加州大学圣地亚哥医学院的研究团队还确定了一种已在人体中被证明安全的候选药物，可能解决这个问题。
研究高级作者Alan Saltiel教授表示："我们长期以来一直知道高胆固醇饮食会降低肝脏从血液中清除胆固醇的能力，但我们并不完全理解原因。这一新发现解释了那个谜题的关键部分。"他解释说，肝脏是负责从血液中提取胆固醇的主要器官，以便在身体其他部位进行处理和利用。Saltiel教授说："这是通过LDL受体完成的，这些受体位于肝细胞表面，像对接站一样，从血液中抓取LDL胆固醇并将其拉入细胞进行处理。"
"肝细胞上的LDL受体越多，从血液中清除的胆固醇就越多——这就是为什么大多数降胆固醇药物，如他汀类药物或PCSK9抑制剂，通过保护或增加这些受体的数量来发挥作用。"这项发表在《自然》杂志上的开创性研究是使用小鼠和人类细胞组合进行的。
该研究发现了一个先前未被识别的机制，该机制默默地对抗身体的胆固醇清除过程，逐渐减少LDL受体的数量，导致血液胆固醇水平升高。研究人员发现，当一种称为Ral的蛋白质——Saltiel教授之前在脂肪细胞中研究过——被高胆固醇饮食激活时，这一过程就被触发。
Ral的激活程度越高，可用于从血液中清除胆固醇的LDL受体就越少。Saltiel教授解释说，耗尽过程最终取决于一种称为组织蛋白酶A或CTSA的酶。
'新机遇'
研究小组发现，使用小分子抑制剂阻断CTSA足以稳定LDL受体，并在小鼠中"显著降低"循环LDL胆固醇。Saltiel教授说："由于有些人即使使用现有药物也无法达到安全水平，因此仍然迫切需要新的降胆固醇选择。"
"我们发现的这一新途径与现有药物靶向的任何途径都完全不同，因此为我们填补这一空白提供了新的机会。"突破之后，Saltiel教授指出，通常需要进行大量进一步研究才能开发出可以靶向它的药物。
然而，在这种情况下，一种CTSA抑制剂已经通过了药物开发的早期阶段，最初旨在治疗心力衰竭。尽管最终出于战略原因被搁置，但该药物此前已进入I期临床试验，在那里其安全性得到了成功评估。
Saltiel教授相信，这一新发现表明，这种研究中的药物现在已经准备好接受针对高胆固醇的II期试验测试。他补充道："幸运的是，有一种实验性药物已经证明在人体中是安全的。"
"我们希望通过对临床试验来测试其是否有效——这可能会比预期更快地为患者带来新的治疗选择。"
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