会议摘要
本次研讨会由意大利比萨大学临床与实验医学系妇产科学教授托马索·西蒙奇尼(Tommaso Simoncini)、英国布莱顿和霍夫联邦更年期诊所英国更年期学会(BMS)更年期专家佐伊·谢德尔(Zoe Schaedel)、瑞士伯尔尼Inselspital医院更年期中心主任佩特拉·斯图特(Petra Stute)以及意大利墨西拿大学医学院神经学副教授罗萨莉亚·西尔维斯特里(Rosalia Silvestri)进行演讲。
专家们探讨了围绝经期过渡阶段普遍但常被忽视的失眠障碍疾病。失眠障碍对生活质量及长期健康结果的影响深远，临床医生必须了解其负担并探索有效解决方案。
西蒙奇尼和谢德尔首先描述了失眠障碍与"睡眠不佳"的区别，强调失眠障碍可导致长期不良后果，包括心血管疾病和糖尿病等健康状况的发生率增加，以及包括痴呆症和阿尔茨海默病在内的精神疾病和神经系统疾病。斯图特重点阐述了失眠障碍在围绝经期女性中的发生情况，指出这是一种独立疾病，影响26%-57%的围绝经期过渡女性，并对患者认知功能和心血管代谢产生严重不良影响。她还强调了管理该疾病的挑战，包括大多数围绝经期指南未区分失眠障碍与其他睡眠障碍的问题，突显了相应的管理缺口。西尔维斯特里则聚焦于弥补这一差距的治疗挑战，包括当一线认知行为疗法无效时需启动失眠障碍的药物治疗，以及在治疗决策中需考虑的常见合并症，如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、不安腿综合征和夜尿症。最后，谢德尔介绍了针对围绝经期过渡阶段失眠障碍的靶向药物治疗解决方案，重点介绍食欲素受体拮抗剂(如daridorexant)，可直接解决失眠障碍背后的过度觉醒状态。
引言
约26%-57%的围绝经期过渡女性经历失眠障碍1-3，这是一种慢性疾病，对女性健康产生负面影响，与认知缺陷以及精神、神经和心血管代谢疾病风险增加相关4,5。虽然围绝经期激素治疗(MHT)可以解决与围绝经期/绝经期雌激素下降相关的常见血管舒缩症状(如潮热和盗汗)，这些症状可能会干扰睡眠6,7，但并非所有围绝经期失眠女性都报告有血管舒缩症状8，治疗血管舒缩症状并不总能改善睡眠，而且重要的是，MHT并非用于治疗失眠障碍。本文讨论了将围绝经期失眠障碍视为独立疾病而非仅仅是围绝经期症状的重要性，以及需要有效治疗失眠以减少女性短期和长期健康影响的必要性。
奠定基础：理解围绝经期过渡阶段的失眠障碍
失眠障碍的负担
研讨会开始时播放了一段短片，讲述了一位40多岁、居住在柏林的研究人员兼三个孩子的母亲与失眠障碍共同生活的经历，以及失眠对她身体和心理健康、日间功能、工作及与家人关系的影响。随后，西蒙奇尼和谢德尔强调，失眠障碍是一种慢性、频繁无法维持足够睡眠并损害日间功能的疾病，与"睡眠不佳"有明确区别，与多种严重健康状况相关，包括抑郁症9、高血压等心血管疾病10以及2型糖尿病等代谢障碍11。总体人群中约6%-10%的成年人符合失眠障碍的标准。该障碍的特点是每周发生三次或更多次入睡困难和/或维持睡眠困难，持续至少3个月，并对个人日间功能产生负面影响。
围绝经期过渡阶段的失眠障碍
演讲者强调，失眠障碍在围绝经期过渡阶段尤为普遍，40%-90%的女性经历失眠症状1,5，高达57%符合临床失眠障碍标准1,2。然而，正如他们指出的，"女性健康文献中，睡眠障碍[...]与失眠障碍之间的区别并不总是清晰的。"
这一区别至关重要：中年女性通常需要有针对性的治疗来解决围绝经期睡眠障碍的驱动因素，并减轻与失眠相关的实质性身体、职业和生活质量负担。
隐藏的负担：揭示围绝经期过渡阶段失眠障碍的影响
失眠对围绝经期生活质量的影响
斯图特介绍了针对480名45-65岁到专业更年期门诊就诊女性的观察性横断面研究12数据。近40%的队列报告失眠对其生活质量产生了负面影响。使用16项Cervantes-短表(C-SF)量表(该量表评估与更年期相关的健康、心理健康、性生活和关系领域)进行评估，失眠在更年期领域对生活质量的负面影响比盗汗、潮热或疲劳更为严重。
在0-5分量表上(0-1分：影响低；2-3分：中等；4-5分：高)，失眠得分为2.76(标准差：2.1)，而盗汗为2.53(标准差：1.6)，潮热为2.48(标准差：1.6)，疲劳为2.27(标准差：1.7)，皮肤干燥为2.83(标准差：1.7)。这些发现强调了失眠是中年女性生活质量下降的一个重要且常被低估的贡献因素。
睡眠维持困难是围绝经期最常见的睡眠问题
在一项针对3,045名42-52岁未接受MHT的白人、非裔美国人、华人、日本人和西班牙裔女性的7年纵向SWAN研究3中，26%的围绝经前期或围绝经期女性报告有睡眠维持困难，症状每周发生至少三次。在围绝经期过渡晚期，这一患病率上升至40%以上。
在评估的所有阶段——围绝经前期、围绝经期早期过渡、围绝经期晚期过渡和绝经后期——睡眠维持困难是最常报告的睡眠问题，超过了入睡困难和清晨早醒。过渡阶段通过标准出血模式标准确定。
斯图特进一步强调了失眠障碍的广泛健康后果。日间疲劳被确定为最常见症状13，同时还存在明显的日间功能障碍，包括认知困难(如记忆问题和运动控制能力下降)、情绪影响(如易怒和情绪困扰)以及行为后果(如增加食物摄入导致体重增加)。
多种因素与围绝经期睡眠障碍相关
斯图特解释说，激素变化、血管舒缩症状以及包括心理社会和经济社会因素在内的生活压力挑战5是与围绝经期过渡阶段睡眠障碍相关的三个关键因素。雌激素水平下降会干扰血管舒缩控制和正常体温调节，导致潮热和盗汗，这会显著影响睡眠的数量和质量6,7。
然而，并非所有围绝经期睡眠问题都能仅用血管舒缩症状来解释8。一项涉及34名女性(平均年龄：50.4岁；标准差2.7)和总计63晚多导睡眠图监测的横断面研究发现，只有27%的觉醒与潮热相关14。雌激素水平下降还对睡眠产生其他生理影响，包括褪黑激素产生减少15、皮质醇夜间水平升高16、血清素活性降低6以及食欲素信号增强17,18。
斯图特强调，因此临床医生在评估围绝经期过渡阶段的睡眠障碍时，应考虑血管舒缩症状以外的因素。
区分一般睡眠障碍与失眠障碍的重要性
许多围绝经期指南并未明确区分一般睡眠障碍和失眠障碍，导致对经历持续性围绝经期过渡失眠的女性进行针对性管理的缺口19,20。根据英国更年期学会(BMS)指南21，引起睡眠障碍的围绝经期症状应首先通过管理相关症状来解决。推荐的选项包括MHT，有证据表明微粉化孕酮可能比其他孕激素提供更优的睡眠益处，以及非激素疗法，如选择性血清素再摄取抑制剂或其他减少血管舒缩症状的药物，以及更年期特定的认知行为疗法(CBT)。
如果针对围绝经期的治疗后睡眠障碍仍然存在，建议临床医生特别检查失眠障碍，其特征是入睡或维持睡眠困难、早醒和日间功能障碍。对于确诊的失眠，BMS推荐基于证据的疗法，如失眠认知行为疗法(CBTI)，在需要药物治疗时，选项包括短期使用的褪黑激素、特定情况下的抗抑郁药或daridorexant，后者是一种获准用于治疗失眠障碍的双食欲素受体拮抗剂(DORA)。
然而，考虑到围绝经期症状与失眠障碍之间的双向关系，以及抑郁症和OSA等合并症风险增加，斯图特强调临床医生应在围绝经期过渡期间常规筛查失眠障碍。将失眠障碍识别并治疗为一种严重、独立的疾病可能有助于减少中年女性未来健康后果的风险。
弥合差距：应对围绝经期过渡阶段的治疗挑战和患者需求
围绝经期睡眠障碍与失眠障碍的发展
西尔维斯特里强调，睡眠障碍经常在围绝经期过渡阶段出现或恶化，即使是在以前睡眠良好的女性中也是如此。一项针对60名围绝经前期女性的纵向研究5，在基线和6年后进行评估，显示睡眠数量和维持能力明显下降：总睡眠时间减少，睡眠后觉醒时间增加，即使在调整了血管舒缩症状、BMI和情绪后也是如此。这些发现表明，伴随围绝经期过渡的激素变化可能对睡眠结构产生持久影响，无论女性最初是否将睡眠视为问题。
从偶尔的睡眠障碍发展为临床上显著的失眠障碍可以用既定的3P模型解释，西尔维斯特里在围绝经期背景下对此进行了描述22。易感因素包括神经质、抑郁症和强迫性人格特征，加上与年龄和激素波动相关的昼夜节律不规则，导致失眠的发病前可能性。诱发因素如与年龄相关的健康状况不佳、压力、疼痛和血管舒缩症状可引发急性失眠。如果这些障碍持续存在，维持性过度觉醒、负面情绪、不适应的睡眠习惯以及持续的血管舒缩症状可能会延续睡眠障碍并使女性发展为失眠障碍。这些轨迹强化了围绝经期相关睡眠障碍源于多种相互作用因素的认识，其中血管舒缩症状仅解释了整体负担的一部分。
失眠障碍是围绝经期过渡阶段的独立疾病
基于这些观察，西尔维斯特里强调将失眠障碍视为围绝经期的独立临床状况而非仅仅是更年期症状的重要性。虽然治疗血管舒缩症状在一定程度上可以改善睡眠，但这些效果只是部分的，MHT至多只对失眠提供适度益处。重要的是，MHT并未被批准用于失眠障碍23,24。相比之下，即使血管舒缩症状持续存在，CBTI也有效23，并且是所有年龄段失眠患者的首选一线治疗，无论是否存在合并症。
何时推荐失眠障碍的药物治疗？
西尔维斯特里还概述了根据失眠表型的不同，治疗决策可能如何变化。
第一种表型25，其特征是正常睡眠时长且无生理过度觉醒，通常与焦虑性沉思特征、正常的应激系统活动和无增加的心血管代谢风险相关。在这种情况下，CBTI仍然是管理的核心，药物治疗通常没有必要。第二种表型涉及伴随短睡眠时长的生理过度觉醒。这种形式与失眠的生物学易感性、神经认知功能受损以及心血管发病率和死亡率风险升高相关。在这些患者中，单独CBTI通常不够充分25，药物治疗通常需要作为个体化治疗计划的一部分(图1)26。
因此，将失眠障碍识别为一种独立疾病并在其出现时积极治疗非常重要26。将失眠障碍视为一种独立疾病意味着在其发生时进行治疗。虽然CBTI是推荐的一线疗法，但它可能并非总是可用或足够。在这些情况下，药物治疗变得必要。
2023年欧洲失眠指南26推荐的治疗包括DORAs如daridorexant，它们通过阻断食欲素-1和食欲素-2受体来减少过度觉醒。DORAs目前是唯一获得最高级别(A级)推荐用于短期、中期以及在某些情况下长期治疗的药物类别。由于存在耐受性和依赖性的潜在风险，苯二氮䓬类药物和苯二氮䓬受体激动剂仅推荐短期使用(4周或更短)27。褪黑激素受体激动剂可用于55岁以上患者，有证据表明益处包括24项研究的荟萃分析，涉及1,173名绝经后女性，显示主观睡眠质量有所改善28。2023年指南还承认，镇静性抗抑郁药可在不超过4周的短时间内超说明书使用，但临床医生必须仔细考虑禁忌症，并记住此类药物未被批准用于治疗失眠障碍。
合并症需要仔细的治疗考虑
西尔维斯特里还指出，围绝经期失眠障碍通常伴随其他疾病，并可能恶化或导致其发展。失眠与这些合并症之间的关系通常是双向的，影响抑郁症和酗酒等精神障碍，以及心血管代谢状况29-31。不安腿综合征在40岁以上女性中的发生率大约是男性的两倍32，并且经常在围绝经期过渡阶段与失眠同时观察到。睡眠呼吸障碍的患病率也增加：在589名围绝经前期和绝经后女性队列中，每小时5次或更多呼吸暂停或低通气事件的几率在绝经后上升至2.6，每小时15次或更多事件的几率上升至3.533。夜尿症是该人群中另一个常见状况，在更广泛的横断面分析中影响34%的40岁以上女性34。
OSA是一种特别重要的合并症，因为它经常与失眠障碍共存。约30%-50%的OSA患者经历共病失眠症状35，估计30%-35%的失眠障碍患者存在潜在OSA。这种共现被称为共病性失眠和睡眠呼吸暂停(COMISA)，其特征是睡眠碎片化、非恢复性休息、日间功能障碍和生活质量下降。管理COMISA通常涉及结合CBTI和持续气道正压通气的双重方法36，尽管持续气道正压通气的依从性通常较差。虽然激素变化可能影响睡眠呼吸障碍，但没有明确证据支持MHT作为OSA的治疗方法。使用苯二氮䓬类等镇静性睡眠药物需要谨慎，因为它们可能抑制呼吸功能37或导致日间嗜睡38。相比之下，DORAs(包括daridorexant和lemborexant)以及缓释褪黑激素在COMISA患者中已显示出良好的耐受性和益处39-41，为CBTI不足时提供了替代策略。
针对性解决方案：围绝经期过渡阶段失眠障碍的daridorexant见解
食欲素与过度觉醒：围绝经期失眠的机制靶点
谢德尔首先强调，理解失眠需要认识食欲素在调节清醒状态中的核心作用。食欲素是一种相对较新发现的由下丘脑外侧产生的神经肽，作为控制清醒与睡眠之间转换的主开关42。当食欲素水平高时，它们刺激多个促进清醒的神经元并维持警觉性，这在白天是完全适当的。在夜间，促进清醒的系统通常安静下来，允许促进睡眠的神经元通过翻转机制占主导地位，从而实现稳定的睡眠。然而，在失眠障碍中，这种平衡被打破，并非因为睡眠系统较弱，而是因为促进清醒的系统保持过度活跃，由升高的食欲素信号驱动，导致典型的持续性过度觉醒状态。在围绝经期过渡阶段，雌激素下降可能会进一步增强食欲素活性，导致失眠和血管舒缩不稳定等症状43。Daridorexant作为一种DORA，通过阻断两个食欲素受体直接靶向这种过度活跃的清醒系统，从而减少过度觉醒并促进睡眠44。这一机制已在动物和人类研究中经过20多年验证，证明抑制食欲素信号以生理连贯的方式诱导睡眠。
DORA daridorexant在失眠障碍中的有效性和安全性
谢德尔介绍了2022年发表的大规模III期项目评估daridorexant的结果45。来自18个国家的1,800多名失眠障碍成人入组并随机接受不同剂量的daridorexant或安慰剂治疗3个月。客观睡眠结果使用睡眠实验室中的夜间多导睡眠图进行评估，记录EEG衍生的睡眠结构、眼动、肌张力、心电图和血氧饱和度，以表征睡眠阶段和连续性。除了这些客观测量外，参与者每天两次记录电子睡眠日记，提供对他们睡眠体验和失眠日间后果的主观评估。
观察到疗效的明确剂量-反应关系，50mg比25mg显示出更大的益处，同时保持相似的耐受性，使其成为大多数患者的推荐剂量。经过3个月的治疗，daridorexant 50mg减少了入睡所需时间，持续睡眠潜伏期减少34.8分钟(95% CI: -38.1至-31.5; p<0.0001)，并通过减少睡眠后觉醒时间(WASO)改善睡眠维持，减少29.4分钟(95% CI: -33.4至-25.4; p<0.0001; 图2)。Daridorexant的安全性良好，治疗组和安慰剂组的不良事件相似，没有证据显示不良事件与剂量相关。
完成初始3个月治疗期的患者有机会加入为期40周的扩展研究46，以评估长期结果。观察到睡眠测量和日间功能的改善持续长达1年46。在扩展期间，自我报告的总睡眠时间(sTST)改善持续存在：在扩展期第12周，接受daridorexant 50mg的参与者报告安慰剂调整后的sTST平均增加20.4分钟(95% CI: 4.2-36.5)。与安慰剂相比，sTST的改善数值上更大，并在第36周保持统计学显著性(p=0.038)。这些发现表明，daridorexant对睡眠测量的改善在长期治疗中得以维持。
Daridorexant改善了失眠障碍患者的日间功能
如谢德尔所强调的，daridorexant III期项目的一个优势是对日间功能的系统评估，这一结果通常在失眠试验中被忽略，尽管它对患者的实际生活体验至关重要。失眠日间症状和影响问卷(IDSIQ)用于评估daridorexant对包括嗜睡、认知功能、情绪和身体活动在内的日间表现的影响。IDSIQ上的较低分数对应于日间功能障碍的减少。
在扩展研究46中，接受daridorexant 50mg的患者显示出具有临床意义且持续的日间功能改善47。在第12、24和36周，与安慰剂相比，IDSIQ总分分别降低-9.3(95% CI: -15.1至-3.6)、-9.5(95% CI: -15.4至-3.5)和-9.1(95% CI: -15.6至-2.7)(图3)。这些变化反映了IDSIQ测量的关键日间功能领域的临床意义改善，包括警觉性/认知、情绪和嗜睡，效果维持长达1年。
Daridorexant改善了合并OSA、夜尿症或精神健康障碍的失眠患者的睡眠
谢德尔继续讨论了几组与围绝经期女性临床实践特别相关的患者，首先是经历合并OSA的患者。OSA在围绝经期过渡阶段经常与失眠障碍共存，形成称为COMISA的表型。在III期项目的亚组分析中，daridorexant 50mg改善了轻度COMISA亚组的关键睡眠结果，减少了入睡时间，降低了夜间觉醒，并增加了主观总睡眠时间。此外，尽管长期以来一直担心在OSA患者中使用催眠药，但daridorexant并未增加日间嗜睡或产生任何呼吸功能受损的信号39,48。这些发现强化了靶向食欲素系统可以改善COMISA中的失眠症状而不对安全性产生不利影响。
另一个重要亚组包括合并夜尿症(定义为至少1个月内每晚排尿三次或更多)的患者，这是围绝经期女性中高度普遍的问题，通常由睡眠障碍和夜间觉醒之间的双向关系驱动。在一项为期4周的daridorexant 50mg双盲、安慰剂对照、交叉研究49中，观察到睡眠和夜尿症均有所改善。Daridorexant使sTST增加了近一小时，并减少了夜间排尿次数，这些变化被认为具有临床意义。它还将首次夜间排尿时间延长了约30分钟。
谢德尔还强调了合并精神健康障碍的女性，这是失眠症状常见且经常与情绪障碍交织的另一组人群。在一项来自意大利的包括单相或双相抑郁症患者的真实世界纵向研究中，其中许多患者正在服用抗抑郁药，daridorexant在1个月和3个月时均改善了失眠严重程度。同时测量的抑郁症状也随时间改善。这些发现与更大规模的研究相呼应，表明有效治疗失眠可以支持情绪症状的改善，这在围绝经期过渡阶段抑郁症发作增加的背景下尤其相关。
安全性与耐受性
在所有分析中，daridorexant耐受性良好。不良事件发生率与安慰剂相似，没有过度嗜睡、跌倒增加或类似发作症的事件。来自扩展研究的长期数据显示无新的安全信号。Daridorexant未与依赖、戒断症状、反跳性失眠或任何滥用潜力证据相关联，与安慰剂相比未观察到自杀意念增加。这些特征将daridorexant与早期睡眠药物类别区分开来，在考虑失眠障碍的长期管理时尤为重要。
47-55岁女性中，Daridorexant改善了睡眠和日间功能
随后，谢德尔总结了III期研究的亚组分析结果，重点关注47-55岁失眠障碍女性50，这一人群可能包括大多数围绝经期和早期绝经后参与者。经过3个月的治疗，与安慰剂相比，daridorexant 50mg在数值上减少了睡眠后觉醒时间并缩短了入睡时间，未显示与整体研究人群的偏离。测量晨间嗜睡的视觉模拟量表显示晨间嗜睡改善，表明daridorexant无次晨残留效应。该人群中的daridorexant耐受性良好，最常报告的不良事件为鼻咽炎和头痛，发生率与安慰剂相似(女性四人[11%]对五人[13%]和三人[9%]对一人[3%])。
最后，谢德尔提到，拮抗食欲素不仅可能改善失眠，还可能对血管舒缩症状有潜在益处。鉴于在大鼠中雌激素下降增加食欲素信号并可能增强交感神经活动的证据51，减少食欲素驱动的过度觉醒理论上可能减弱潮热并改善睡眠。这一假设将在北美进行的一项IV期研究52中探索，该研究比较围绝经期和绝经后女性中daridorexant与数字CBTI和曲唑酮的效果。
结论
本次研讨会强调了将围绝经期过渡阶段的失眠障碍视为一种独立的慢性疾病而非次要的围绝经期症状的重要性。演讲者强调了主动识别和针对性管理的必要性，以避免长期健康后果并减少对生活质量、日间功能和整体健康的实质性负担。
虽然CBTI仍然是推荐的一线疗法，但讨论强调它通常对许多女性不可用或不足。在此背景下，DORAs如daridorexant被讨论为一种药物治疗方法，其支持来自临床研究证据并反映在当前指南推荐中，适用于需要药物治疗的患者。
所提供的数据涵盖了相关围绝经期亚组的有效性、安全性和结果，说明了如何通过食欲素通路调节来解决过度觉醒，从而改善夜间症状和日间功能。这些见解有助于更广泛地理解靶向治疗如何融入围绝经期过渡女性失眠障碍的总体管理策略。
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