淀粉样斑块形成后，AAV α-突触核蛋白和tau蛋白水平在成熟的淀粉样环境中升高。资料来源：《阿尔茨海默病与痴呆症》(2026)。DOI: 10.1002/alz.71639
人脑在衰老过程中经常出现多种蛋白质病理变化，这些变化与阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病有关。但是，这些有问题的蛋白质是如何相互作用的？这些相互作用能否为未来治疗提供信息？希望之城(City of Hope)下属的转化基因组学研究所(TGen)的研究人员正在利用一种独特的小鼠模型来解答这些问题，该模型结合了包括β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白和tau蛋白在内的多种痴呆相关蛋白质的不同混合物。
"阿尔茨海默病是最常见的神经退行性痴呆症，其特征是两种主要的脑部变化：淀粉样斑块和tau蛋白缠结。但其他变化也可能出现，包括α-突触核蛋白，"TGen加速纳米治疗中心首任主任、该研究的高级作者John Fryer博士说。"α-突触核蛋白可能与阿尔茨海默病同时出现，也可能成为路易体痴呆或混合病理痴呆等病症的主要特征。"
Fryer实验室的前研究生Benjamin Rabichow博士及其同事设计了一种新的病毒递送系统，用于在小鼠大脑中表达α-突触核蛋白和tau蛋白病理——分别在淀粉样斑块沉积之前和之后。在《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊上发表的一项研究中，这种混合小鼠模型揭示了一些有趣的相互作用。
"我认为该领域已经意识到有必要在同一系统中研究所有这三种[蛋白质]，因为现实中许多患者的情况正是如此，"该研究的第一作者Rabichow说，他现在是加州大学圣地亚哥分校的病理学博士后研究员。
时间影响蛋白质效应
"例如，我们发现，在斑块沉积后诱导的α-突触核蛋白和tau蛋白会增加这些导致大脑毒性聚集的缺陷蛋白质的水平。添加的蛋白质还加剧了与淀粉样蛋白相关的行为，如小鼠的过度活跃和焦虑。"
然而，当研究人员在淀粉样斑块沉积之前在小鼠体内诱导α-突触核蛋白和tau蛋白时，这种诱导仍然导致病理蛋白质水平显著升高。这些小鼠也出现了轻度过度活跃和焦虑行为，尽管速度比有淀粉样斑块的动物要慢。
研究结果表明，α-突触核蛋白和tau蛋白病理的时间会影响它们与淀粉样蛋白的相互作用方式，尽管背后的机制仍不清楚。
"一种可能的途径是淀粉样蛋白给控制蛋白质稳态的大脑细胞机制带来了一些负担，"Rabichow说，"因此大脑清除这些额外病理的能力减弱。"
tau蛋白单独引发白质炎症
令人惊讶的是，研究人员还发现，tau蛋白病理，独立于其他痴呆相关蛋白质，导致某些白质纤维束中的非神经元细胞出现过度炎症反应。
在患者中，临床医生通常在大脑中寻找淀粉样蛋白和神经原纤维缠结，但通常不会检查这些神经元可能与白质纤维连接的区域。研究结果表明，在人脑中更仔细地观察这些白质纤维束可能很重要。
"研究的下一步将是用一些最近获批的阿尔茨海默病治疗方法测试这个小鼠模型，"同时担任TGen免疫学和微生物组部门主任的Fryer说。"我们希望了解这些疗法在更真实的世界环境中如何反应，即患者实际具有的这些复杂的混合病理。"
出版详情
Benjamin E. Rabichow等人，《淀粉样蛋白加剧混合痴呆模型中的tau和α-突触核蛋白病理、行为障碍和神经炎症》，《阿尔茨海默病与痴呆症》(2026)。DOI: 10.1002/alz.71639
期刊信息：《阿尔茨海默病与痴呆症》
关键医学概念
tau蛋白、α-突触核蛋白、阿尔茨海默病、白质
临床类别
神经学
提供方
转化基因组学研究所
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