低剂量秋水仙碱用于冠状动脉疾病管理 - 心脑血管

摘要

心血管疾病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。尽管炎症在动脉粥样硬化形成中起着重要作用，但直接针对炎症通路的治疗在改善临床结局方面效果参差不齐。近期，低剂量秋水仙碱已被研究用于动脉粥样硬化性心血管疾病的管理。我们探讨了秋水仙碱作为抗炎剂的历史，回顾了秋水仙碱用于动脉粥样硬化性心血管疾病的临床试验数据，并讨论了在此情况下添加低剂量秋水仙碱的实际考虑因素。

关键点

炎症在动脉粥样硬化的发病机制中起着重要作用，即使对传统心血管风险因素进行最佳治疗，炎症仍会导致心血管事件的残余风险。
秋水仙碱是一种长期用于预防和治疗痛风的抗炎剂，最近已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于减少已确诊动脉粥样硬化疾病的成年人或具有多种动脉粥样硬化性心血管疾病风险因素的成年人的心血管事件。
当代临床试验研究了低剂量秋水仙碱在稳定型冠状动脉疾病患者或急性冠脉综合征后患者中的使用，结果有些矛盾。

过去半个世纪以来，冠状动脉疾病的预防和治疗取得了显著进展。对动脉粥样硬化病理生理学认识的加深、心血管风险因素药物治疗的进步以及急慢性冠脉综合征治疗范式的演变，共同降低了早发性心脏病的死亡率。尽管取得了这些进展，动脉粥样硬化性心血管疾病仍是美国的主要死因，自2010年以来死亡率基本持平。

在社会层面，这可能归因于持续高发的未控制高血压以及糖尿病和肥胖患病率的增加，这些都与心血管疾病明确相关。然而在个体层面，许多患者即使接受积极治疗仍会经历心血管事件。这种所谓的"残余风险"可能源于炎症、血栓形成和代谢通路，即使采用指南指导的药物治疗，这些通路仍未能得到充分控制。

临床试验数据表明，接受他汀类药物和其他降脂治疗的大部分患者仍存在残余炎症风险。此外，历史和当代数据均支持炎症可能是与低密度脂蛋白胆固醇一样强的心血管风险预测因子。这些观察结果激发了人们对开发新型心血管药物以靶向残余炎症风险的浓厚兴趣。

在此，我们回顾了抗炎剂秋水仙碱作为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗的临床试验数据，并讨论了将低剂量秋水仙碱添加到冠状动脉疾病标准药物治疗中的实际考虑因素。

动脉粥样硬化性心血管疾病中的炎症

炎症在动脉粥样硬化形成中的作用最初在19世纪被认识，当时Rudolph Virchow在冠状动脉组织学制备中注意到炎症变化。自那以后，炎症已成为心血管疾病发展的一个日益重要的风险因素。

炎症在动脉粥样硬化级联反应中所起的病理生物学作用——包括斑块形成、成熟、不稳定化和最终破裂——已被认识数十年。已明确证实，患有自身免疫性炎症性疾病的患者患冠状动脉粥样硬化、内皮功能障碍和最终心血管事件的风险增加。在医师健康研究和妇女健康研究中对无自身免疫疾病的患者进行的研究表明，C反应蛋白、白细胞介素6和白细胞介素1β等炎症标志物与动脉粥样硬化性心血管疾病的发生高度相关。

1950年，开发出了测量C反应蛋白的第一个半定量测试，大约在21世纪初，能够检测慢性低度炎症的更敏感检测方法开始商业化。如今，自身炎症共病的存在被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的一个重要风险增强因素，当前指南支持通过测量血清高敏C反应蛋白(hsCRP)浓度来评估系统性炎症，以便更好地鉴别10年风险评分处于中等水平的患者的心血管风险。

靶向炎症以降低动脉粥样硬化风险

尽管有大量数据，但尚不清楚是否可以通过减少炎症来降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险。2000年代初，Nissen等人使用血管内超声检查证明，他汀治疗中血清C反应蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平的降低程度都是斑块消退的独立预测因子。

2008年发表的具有里程碑意义的JUPITER(他汀使用合理性：评估瑞舒伐他汀干预试验)试验表明，在接受瑞舒伐他汀进行一级预防且低密度脂蛋白胆固醇水平为130 mg/dL或更低、hsCRP大于2.0 mg/L的患者中，瑞舒伐他汀治疗将血清hsCRP水平降低37%，并显著降低主要不良心血管事件风险。然而，我们不知道他汀治疗的益处是通过减少系统性炎症还是降低致动脉粥样硬化脂蛋白水平介导的。

2017年，CANTOS(卡那单抗抗炎血栓结果研究)的结果有力地支持了炎症在动脉粥样硬化事件中起关键作用的观点。在该试验中，Ridker等人表明，在既往心肌梗死、低密度脂蛋白胆固醇经最佳治疗但hsCRP升高的患者中，与安慰剂相比，使用卡那单抗(一种靶向白细胞介素1β的治疗性单克隆抗体)治疗显著减少了不良心血管事件。重要的是，这种效果似乎与脂质水平降低无关，因为对低密度脂蛋白胆固醇水平没有显著的治疗效果。

一项预先指定的二次分析进一步显示，随机分配到卡那单抗且hsCRP浓度降至2.0 mg/L以下的试验参与者主要不良心血管事件减少了25%，而在治疗期间hsCRP浓度仍保持在2.0 mg/L以上的患者中未观察到显著益处。然而，美国食品药品监督管理局(FDA)未批准卡那单抗用于动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防，理由是该药物仅提供适度的心血管益处，同时增加致命感染的风险。

尽管卡那单抗未能获得FDA批准作为心血管治疗药物，CANTOS为通过靶向炎症降低动脉粥样硬化风险提供了重要的概念验证。这一概念在CIRT(心血管炎症降低试验)中得到进一步探索，该研究对已确诊心血管疾病的患者使用低剂量甲氨蝶呤进行治疗。由于无效，CIRT提前终止，因为与安慰剂相比，甲氨蝶呤并未减少心血管事件。在此试验中，甲氨蝶呤治疗并未降低C反应蛋白、白细胞介素1β或白细胞介素6等炎症生物标志物，这表明其未能改善心血管结局可能部分归因于其无法有效抑制系统性炎症。

同样，在2014年3期STABILITY(通过达拉匹林治疗启动稳定动脉粥样硬化斑块)试验中，达拉匹林(一种选择性口服抗炎脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂)未能减少稳定型冠心病患者的心血管事件。

尽管抗炎药物治疗在冠状动脉疾病中遭遇了这些挫折，但炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病的发育和进展中起因果作用的证据继续增长。随后，关注转向了一种更古老的抗炎疗法：秋水仙碱。

秋水仙碱抗炎作用的机制

秋水仙碱通过多种机制发挥其抗炎作用。微管在炎症级联反应中起关键作用，包括细胞因子和趋化因子分泌、细胞分裂、细胞骨架重排和细胞内信号传导。通过与微管蛋白结合，秋水仙碱阻止微管组装和聚合，从而防止炎性细胞(主要是中性粒细胞)的趋化、粘附、动员和超氧阴离子产生。

秋水仙碱还损害有丝分裂，抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞的生长，以及细胞内信号传导，抑制介导白细胞介素1β和其他白细胞介素释放的巨分子NLRP3炎性小体复合物的组装。

最后，秋水仙碱减弱血小板-白细胞相互作用以及肿瘤坏死因子α对巨噬细胞的激活。

秋水仙碱作为抗炎剂的历史

秋水仙碱最早的已知使用可追溯到公元前1550年，当时古埃及人从秋水仙植物(Colchicum autumnale)中提取它用于治疗疼痛和肿胀。3300多年后，Nicolas Husson开发了Eau Medicinale，这是一种用于治疗痛风的商业制剂，其中秋水仙碱是主要成分。本杰明·富兰克林被认为在18世纪后期将秋水仙碱引入美国，而纯化的活性成分最终由Philipp Lorenz Geiger在1833年开发。

尽管秋水仙碱历史悠久，但它直到1961年才在美国获得批准，常用于预防和治疗急性痛风发作。半个世纪后，2009年，FDA批准了一种新的秋水仙碱制剂用于预防痛风发作和治疗家族性地中海热。

尽管秋水仙碱仅获准用于少数适应症，但其强大的抗炎作用导致其经常被超说明书用于心包炎、贝赫切特综合征、假性痛风和其他炎症性疾病的管理。

随后的临床数据进一步表明，秋水仙碱可能对冠状动脉疾病患者有用：

Nidorf和Thompson在2007年表明，低剂量秋水仙碱显著降低了稳定型冠状动脉疾病患者且基线hsCRP水平为2 mg/L或更高的患者的hsCRP水平。
多项回顾性分析显示，在痛风患者中，秋水仙碱与较低的心血管事件发生率相关。
最近的影像学研究使用冠状动脉CT血管造影和光学相干断层扫描表明，秋水仙碱的抗炎和免疫调节特性可能有利于修饰和稳定动脉粥样硬化冠状动脉斑块。

冠状动脉疾病中秋水仙碱的临床试验

上述临床前和回顾性数据为开展前瞻性随机临床试验以评估秋水仙碱在冠状动脉疾病患者中的作用奠定了基础。五项试验(总结于表1)纳入了18,500多名患者，为秋水仙碱作为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗提供了大部分随机试验数据。

稳定型冠状动脉疾病的预防

LoDoCo(低剂量秋水仙碱)试验于2013年发表，是这些试验中第一个研究冠状动脉疾病中秋水仙碱的试验。它纳入了约500名稳定型冠状动脉疾病患者，随机分配至每日0.5 mg秋水仙碱或不使用秋水仙碱。经过中位3年的随访，秋水仙碱治疗将主要终点(急性冠脉综合征、心脏骤停、非心源性栓塞性卒中的复合终点)的发生率降低了10.7%(5.3%对16%)。该试验中大多数患者正在使用抗血小板药物(93%)和他汀类药物(95%)。尽管LoDoCo规模相对较小，但它是第一个随机对照试验，表明将低剂量秋水仙碱添加到标准药物治疗中可以预防稳定型冠状动脉疾病患者的心血管事件。

LoDoCo2是一项规模更大的试验，证实了LoDoCo的发现。该随机、对照、双盲试验于2020年发表，将5,500多名稳定型冠状动脉疾病患者分配至每日0.5 mg秋水仙碱或安慰剂。经过28.6个月的随访，秋水仙碱组主要不良心血管事件的复合终点发生率为6.8%，安慰剂组为9.6%。共报告了451个主要结局事件，秋水仙碱与主要终点相对风险降低31%相关(风险比[HR] 0.69，95%置信区间[CI] 0.57-0.83)。秋水仙碱对主要终点的益处在按性别、年龄、肾功能以及高血压或糖尿病存在定义的亚组分析中是一致的。

有趣的是，LoDoCo2显示，接受秋水仙碱治疗的患者中非心血管死亡(HR 1.51，95% CI 0.99-2.31)和全因死亡(HR 1.21，95% CI 0.86-1.71)的发生率数值上较高。

LoDoCo或LoDoCo2均未常规测量C反应蛋白，因此无法检查根据基线炎症状态的治疗效果。尽管如此，这些试验提供了有力证据，表明在稳定型慢性冠状动脉疾病患者中，每日低剂量秋水仙碱治疗显著降低了心血管事件的发生率。

急性冠脉综合征后

与稳定型冠状动脉疾病中秋水仙碱不同，研究近期急性冠脉综合征后患者低剂量秋水仙碱潜在益处的临床试验产生了矛盾数据。两项试验特别评估了秋水仙碱在心肌梗死后环境中预防主要不良心血管事件的有效性。

**COPS(急性冠脉综合征患者中秋水仙碱)**是一项在澳大利亚进行的试验，将795名急性冠脉综合征患者随机分配至接受秋水仙碱或安慰剂。尽管主要不良心血管事件终点有数值上降低的趋势，但COPS试验未能在12个月后证明秋水仙碱治疗显著降低冠状动脉事件(HR 0.65，95% CI 0.38-1.09)，这部分可能与招募所需患者数量困难有关。然而，在24个月时的后续分析确实显示主要复合结局显著降低(8.1%对13.5%，P = 0.02)。

值得注意的是，COPS试验中，秋水仙碱组发生8例死亡，而安慰剂组仅1例死亡。

**COLCOT(秋水仙碱心血管结局试验)**将4,745名心肌梗死患者在事件发生后30天内随机分配至每日0.5 mg秋水仙碱或安慰剂。经过中位22.6个月的随访，秋水仙碱组主要不良心血管事件的发生率(5.5%)在统计学上显著低于安慰剂组(7.1%)，相对降低23%(HR 0.77，95% CI 0.61-0.96)。

COPS和COLCOT与LoDoCo2大约同时发表，总体上支持秋水仙碱可能是动脉粥样硬化性心血管疾病患者有用的辅助治疗的观点。

然而，**CLEAR-Synergy(心肌梗死/协同支架登记处患者中秋水仙碱和螺内酯)**作为最新的秋水仙碱试验，却讲述了一个不同的故事。这项2×2析因研究评估了7,000多名急性冠脉综合征患者并接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中低剂量秋水仙碱和螺内酯的作用。最初，秋水仙碱剂量基于体重，体重70 kg或以上的患者给予秋水仙碱0.5 mg或安慰剂每日两次，但由于停用率增加，指导委员会在试验期间将剂量改为每日一次。

在中位3年的随访中，秋水仙碱组主要不良心血管事件的发生率为9.1%，安慰剂组为9.3%(HR 0.99，95% CI 0.85-1.16)。尽管接受秋水仙碱的患者C反应蛋白水平显著降低(在试验人群子集中测量)，但未观察到心血管益处。

CLEAR-Synergy代表了对心肌梗死患者秋水仙碱的最大随机评估，未能证明COLCOT所显示的相同益处。

急性冠脉综合征后的不同发现

CLEAR-Synergy和COLCOT结果不同的原因并不立即显而易见，但在解释这些数据时可以考虑试验之间的相似性和差异以及每个试验缺失的细节。

急性冠脉综合征的类型：最初，CLEAR-Synergy仅纳入ST段抬高型心肌梗死患者，后来扩大纳入标准以包括大型、高风险非ST段抬高型心肌梗死患者。最终，该试验中95.1%的患者为ST段抬高型心肌梗死，4.9%为非ST段抬高型心肌梗死，而COLCOT中未报告急性冠脉综合征的类型。

干预措施和同时治疗：在两项试验中，大多数患者(>90%)接受了经皮冠状动脉介入治疗。同时使用阿司匹林、P2Y12抑制剂(如氯吡格雷)和他汀类药物的比率也相似，但两项试验均未报告非他汀类治疗的使用和低密度脂蛋白胆固醇水平。

秋水仙碱开始时间：在COLCOT中，所有患者在急性心肌梗死后30天内(平均13.5天)进行随机化。一项二次分析发现，在心肌梗死后3天内接受秋水仙碱的患者比后期治疗的患者获益更大。其他数据表明，经皮冠状动脉介入治疗前给予秋水仙碱导致术后血管炎症生物标志物降低。然而，在CLEAR-Synergy中，尽管患者在经皮冠状动脉介入治疗后48小时内进行随机化，但早期秋水仙碱治疗的益处并未重现。

主要事件数量：虽然COLCOT有377个主要结局事件，但CLEAR-Synergy是一项更大规模的试验，有649个事件。正如作者所讨论的，早期数据表明，具有600多个结局事件的试验很少被后续试验反驳结果。

COVID-19大流行影响：值得注意的是，CLEAR-Synergy的大部分入组和随访期与COVID-19大流行重叠。有趣的是，该试验的主要终点事件发生率在大流行前使用秋水仙碱降低了22%，但在大流行期间这一益处消失。对大流行期间进行的其他心血管结局试验的事后分析显示了类似发现。

FDA批准

当全面评估已发表的临床试验结果时，对于已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病或亚临床动脉粥样硬化(通过侵入性血管造影、CT血管造影或冠状动脉钙化评分确定)的患者的数据总体上支持使用低剂量秋水仙碱来降低未来心血管事件的风险。尽管主要不良心血管事件有所减少，但试验并未显示低剂量秋水仙碱可降低全因死亡率。相反，LoDoCo2和COPS发现接受秋水仙碱治疗的患者全因死亡率数值上较高，2021年的一项荟萃分析发现，秋水仙碱与非心血管原因死亡的名义增加相关，但被心血管死亡发生率降低所平衡。令人欣慰的是，COLCOT和CLEAR-Synergy均未发现全因死亡率增加，在痛风患者接受秋水仙碱治疗的回顾性分析中也未观察到此类趋势。

反映这一证据，FDA于2023年6月批准每日0.5 mg秋水仙碱用于降低已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病或具有多种此类风险因素的成年人的心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和心血管死亡风险。值得注意的是，这一批准是在CLEAR-Synergy试验数据发表之前。

这一具有里程碑意义的决定标志着FDA首次批准纯抗炎疗法用于降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险。在获得监管批准后不久，美国和欧洲多学会慢性冠状动脉疾病指南均推荐在冠状动脉疾病患者中使用秋水仙碱。

秋水仙碱尚未在常规实践中广泛采用

尽管最近获得FDA批准，但在冠状动脉疾病患者的优化药物治疗中添加低剂量秋水仙碱(每日0.5 mg)尚未在常规临床实践中采用。对国家处方审计的最新分析发现，自2020年以来，秋水仙碱处方量每月有非常温和的增长，其中不到4%由心脏病专家开具。

这种相对使用不足可能至少部分源于上述不同的试验数据，即数据显示秋水仙碱对慢性冠状动脉疾病患者有益，但其在急性冠脉综合征事件后稳定期的益处仍不确定。然而，LoDoCo2作为慢性冠状动脉疾病患者秋水仙碱的最大临床试验表明，需要治疗35名患者约2.5年才能预防1例主要不良心血管事件，所需的治疗数量与二级预防中阿司匹林、他汀类药物和抗高血压治疗相当。

实际考虑因素

开始秋水仙碱前测量炎症生物标志物？

理论上，秋水仙碱的益处可能在残余炎症风险最高的患者中最大，但上述临床试验均未要求入选时C反应蛋白升高，且试验未系统测量hsCRP或其他炎症生物标志物。多学会指南和FDA标签同样未规定在开始秋水仙碱治疗前应测量hsCRP。

在CLEAR-Synergy中，约40%的试验人群在基线和3个月时测量了C反应蛋白，秋水仙碱治疗导致C反应蛋白水平的安慰剂调整差异为-1.28 mg/L。尽管有所降低，但秋水仙碱组的最小二乘均值hsCRP仍保持在2.98 mg/L(95% CI 2.6-3.5)，表明残余炎症可能控制不足。尽管该试验中秋水仙碱治疗未降低主要终点，但目前尚无数据显示炎症生物标志物显著降低的患者是否获得了临床益处。

LoDoCo2和COLCOT试验的事后分析以及最近的一项荟萃分析同样显示秋水仙碱治疗降低了C反应蛋白水平。尽管这些数据不一定支持使用炎症标志物来确定哪些患者可能从秋水仙碱治疗中获益最大，但一些专家主张在开始秋水仙碱前测量hsCRP浓度以记录残余炎症。

平衡风险和益处

在考虑秋水仙碱治疗时，临床医生必须考虑其他药物、相对禁忌症和治疗的耐受性。秋水仙碱有许多药物-药物相互作用，虽然其中许多可能在临床上不显著，但应特别注意细胞色素P450和P-糖蛋白抑制剂。同样，在患有血液疾病或严重肾或肝功能损害的患者中，应仔细考虑秋水仙碱治疗的风险、益处和必要剂量调整。

此外，向患者咨询潜在的不良反应很重要。在秋水仙碱临床试验中，最常报告的副作用是腹泻(安慰剂调整率5%-15%)，而其他胃肠道影响(恶心、腹痛)和肌痛则较少报告。然而，大多数临床试验都有一个导入期，可能导致副作用低估。例如，在LoDoCo2中，43%开始导入期但未进行随机化的患者报告了胃肠道不适。其他观察到的不良反应在秋水仙碱治疗组和安慰剂组的发生率相似。

尽管秋水仙碱减少了白细胞-血小板相互作用，但它似乎并未显著影响血小板功能或增加临床显著出血或细胞减少的风险。

我们的建议

低剂量秋水仙碱似乎对稳定型缺血性心脏病患者有益，但对近期急性冠脉综合征患者的益处仍不太确定。在照顾合并症越来越多的老年患者时，权衡多种疗法的相对临床益处、不良反应谱和潜在成本很重要。在此过程中，临床医生应探索患者是否可能从低剂量秋水仙碱中获得有意义的临床益处，使用作为FDA批准以及美国和欧洲指南推荐基础的试验数据。对于秋水仙碱的益处可能超过危害的患者，临床医生应制定个体化的、以患者为中心的护理策略，并根据具体情况考虑秋水仙碱的使用。

图1显示了一个考虑将低剂量秋水仙碱添加到冠状动脉疾病指南指导药物治疗的潜在算法。

未来方向

很明显，尽管对传统风险因素进行了最佳控制，患者仍存在残余心血管风险，炎症越来越被认为是冠状动脉疾病发展中的因果风险因素。抗炎疗法降低心血管风险的未来研究可能进一步阐明炎症与动脉粥样硬化形成之间的联系，并帮助明确哪些患者可能从免疫调节疗法中获益最多。

秋水仙碱、卡那单抗、甲氨蝶呤和达拉匹林的临床试验中的不同数据也强调了进一步研究的必要性，以确定调节炎症通路是否能获得心血管益处。为此，两项正在进行的试验正在评估ziltivekimab(一种靶向白细胞介素6的单克隆抗体)对近期心肌梗死的动脉粥样硬化性心血管疾病患者(ARTEMIS)和未近期心肌梗死的患者(ZEUS)心血管结局的影响。

尽管心血管疾病中炎症的治疗需要进一步研究，但具有里程碑意义的临床试验和低剂量秋水仙碱的近期FDA批准已将这种药物添加到冠状动脉疾病的治疗武器库中。