生长分化因子-15与疑似急性冠脉综合征急诊患者30天和90天急性心肌梗死及死亡风险相关 - 心脑血管

摘要

背景

生长分化因子-15（GDF-15）是一种新型心脏应激生物标志物。GDF-15可能是急性胸痛患者全因死亡的更强预测因子，优于高敏肌钙蛋白T和B型利钠肽（BNP）等传统生物标志物。然而，美国人群的数据尚缺乏。我们的研究目的是确定GDF-15是否是初次就诊、30天和90天全因死亡或急性心肌梗死（AMI）的独立预测因子。

方法

我们对STOP-CP（高敏心脏肌钙蛋白T优化胸痛风险分层）试验进行了二次分析，该试验于2017年至2018年前瞻性纳入了来自美国8家急诊科的疑似AMI成人患者（年龄≥21岁）。高敏肌钙蛋白T、BNP和GDF-15检测在中心实验室对基线和3小时后的样本进行。主要结局是初次就诊、30天和90天时全因死亡或AMI的复合终点。多因素logistic回归模型评估了GDF-15与初次就诊、30天和90天全因死亡或AMI的关联，同时调整了年龄、性别、心脏风险因素数量、缺血性心电图表现、高敏肌钙蛋白T和N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）等因素。

结果

我们研究了1428名患者；中位年龄为58岁（四分位距，49-66岁），353名（25%）有冠心病病史。全因死亡或AMI的复合结局在初次就诊时发生于169名（12%）患者，在30天时额外发生21名（1.5%），在90天时额外发生27名（1.9%）。在多因素logistic回归模型中，GDF-15与30天（校正比值比每标准差，1.27 [95% CI, 1.06-1.54]）和90天（校正比值比每标准差，1.55 [95% CI, 1.26-1.94]）的全因死亡或AMI独立相关，但在初次就诊期间无显著关联（校正比值比每标准差，1.00 [95% CI, 0.83-1.16]）。

结论

在疑似AMI的成人急诊科患者中，GDF-15与随后30天和90天的全因死亡或AMI独立相关。这些数据表明GDF-15在初次就诊时未诊断为AMI的急诊科患者短期心脏风险分层中可能具有潜在作用。

非标准缩写和专有名词

GDF-15——生长分化因子-15

MACE——主要不良心脏事件

STOP-CP——高敏心脏肌钙蛋白T优化胸痛风险分层

研究视角

新发现是什么？

• 在我们对疑似急性心肌梗死成人急诊科患者的多中心研究中，新型生物标志物生长分化因子-15在调整了可用的人口统计学和临床数据后，与随后30天和90天的全因死亡或急性心肌梗死独立相关。

下一步应解决什么问题？

• 需要在大型全国代表性人群中确定生长分化因子-15的理想临界值，并开发包含生长分化因子-15的心脏风险分层方法。

心脏生物标志物的应用已彻底改变了多种心血管疾病（包括急性冠脉综合征（ACS）和心力衰竭）的管理。心脏肌钙蛋白是诊断急性心肌梗死（AMI）以及预测短期和长期主要不良心脏事件（MACEs）最成熟的生物标志物。B型利钠肽（BNP）和N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）等利钠肽也被证明可预测ACS患者的死亡。生长分化因子-15（GDF-15）是一种新型生物标志物，其表达在心脏组织中被诱导。它是缺血、再灌注损伤、压力超负荷和心力衰竭引起的促炎性细胞因子和氧化应激依赖性信号反应的一部分。目前，GDF-15检测尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）对心脏适应症的批准。

GDF-15正作为肌钙蛋白和BNP在心脏风险分层中的补充预后生物标志物崭露头角。然而，之前对GDF-15的研究主要局限于美国以外的ACS患者，并测量了较长期的结局。在一项已知ACS患者的荟萃分析中，GDF-15预测了从索引事件后6个月到>5年时间点的死亡和不良心脏事件。两项针对非美国人群急性胸痛患者的研究发现，初始GDF-15水平比6个月时的心脏肌钙蛋白I和26个月时的高敏心脏肌钙蛋白T（hs-cTnT）或BNP更能准确预测全因死亡。据我们所知，尚无基于美国的研究评估GDF-15是否能预测急性胸痛急诊科（ED）患者的不良心脏事件。

重要性

先前研究表明，单独使用肌钙蛋白（包括hs-cTnT）在美国急性胸痛接受ACS评估的急诊科患者中，不能充分预测30天和90天的MACEs。GDF-15在预测该人群中急诊科出院后短期内30天和90天MACEs方面的预后价值仍不明确。

本研究目标

在本研究中，我们评估了GDF-15在预测美国急性胸痛急诊科患者索引、30天和90天全因死亡或AMI方面的实用性。

方法

研究设计和设置

我们对STOP-CP（高敏心脏肌钙蛋白T优化胸痛风险分层）研究队列进行了二次分析。这是一项前瞻性纳入的观察性队列研究，研究对象为经历胸痛或其他疑似ACS症状且急诊科医生下令进行系列肌钙蛋白检测的患者。排除ST段抬高型心肌梗死或收缩压<90 mm Hg的患者。队列包括来自8家美国急诊科（佛罗里达大学，盖恩斯维尔；威克森林大学，温斯顿-塞勒姆，北卡罗来纳州；亨利·福特医疗系统，底特律，密歇根州；马里兰大学圣约瑟夫医疗中心，陶森，马里兰州；马里兰大学医学中心，巴尔的摩，马里兰州；马里兰大学巴尔的摩华盛顿医疗中心，格伦伯尼，马里兰州；加利福尼亚大学-戴维斯，萨克拉门托，加利福尼亚州；以及犹他大学，盐湖城，犹他州）的年龄≥21岁的患者，纳入时间为2017年1月25日至2018年9月6日。该研究获得了每个现场当地机构审查委员会的批准，并在ClinicalTrials.gov注册（唯一标识符：NCT02984436），所有受试者均提供了参与的知情同意。患者在索引就诊期间采集系列血液样本，并通过电话随访和病历回顾在30天和90天进行随访。研究方法和研究队列的详细信息已发表。研究数据不对其他研究人员开放。

研究人群

在STOP-CP研究期间，血液样本在基线（<1小时从第一次临床样本，0小时）和3小时后收集在锂肝素和EDTA管中，离心10至15分钟，然后储存在-70°C。初始研究中未耗尽的储存样本随后用于我们的二次分析。如果患者有至少1个0小时的充足实验室血样可用于GDF-15分析，则被纳入。

测量

GDF-15水平使用在0小时和3小时收集的血液样本在中心实验室（马里兰大学医学院，巴尔的摩）由对采集时间和其他受试者变量不知情的人员进行测量。以下变量从STOP-CP数据库获得：年龄、性别、种族和民族、主诉、胸痛持续时间（<3或>3小时）、心脏风险因素、心电图表现、高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）水平和NT-proBNP水平。心血管风险因素数量定义为以下数量：高血压、高脂血症、糖尿病、烟草使用、终末期肾病、动脉粥样硬化疾病和心力衰竭。

结局

主要结局是在索引就诊时、索引就诊后30天内（以下简称30天）以及31至90天之间（以下简称90天）的全因死亡和AMI的复合终点。如原始STOP-CP研究所述，患者通过电话和病历回顾在30天和90天进行随访。具有升高肌钙蛋白或AMI诊断的病例由2名专家评审员裁定，以确定是否满足使用第四版心肌梗死（MI）通用定义的最终研究标准AMI标准。当2名评审员意见不一致时，由第三位专家评审员作为决胜者进行审查。根据初级研究中进行的先前敏感性分析，失访患者被视为无事件。

统计分析

计算适当的描述性统计量，包括中位数和频率。拟合以GDF-15为连续自变量的简单logistic回归模型，用于索引就诊、30天和90天的全因死亡和AMI复合结局。为确定GDF-15在调整临床和实验室参数后是否能独立预测这些结局，为每个时间点的这些结局拟合了多因素logistic回归模型，自变量包括：年龄、性别、心脏风险因素数量、缺血性心电图表现、初始hs-cTnT和NT-proBNP。这些自变量基于它们与感兴趣结局的已知关联进行选择。GDF-15、hs-cTnT和NT-proBNP在模型拟合前标准化为均值为0、标准差为1。这种方法确保报告的比值比对应于每个生物标志物增加1个标准差，从而提高效应大小的可解释性。

为这些结局在每个时间点拟合了第二组多因素logistic回归模型，其中心脏风险因素数量被以下个体合并症史替代：脑血管意外、高脂血症、高血压、外周血管疾病、终末期肾病、心力衰竭、MI、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗、糖尿病和烟草使用。为相同变量拟合了第三组多因素logistic回归模型以及年龄和性别的交互项。还对初始高敏肌钙蛋白T正常（≤19 ng/L）的患者和无索引AMI的患者进行了亚组分析。

进行了受试者工作特征（ROC）曲线分析，并比较了有和无GDF-15的回归模型的曲线下面积，以量化与GDF-15相关的判别能力改善。为评估GDF-15是否独立预测风险，使用了与GDF-15 logistic回归系数相关的Wald检验。使用敏感性、特异性和ROC曲线确定预测30天和90天全因死亡和AMI复合结局的最佳GDF-15阈值。计算了最佳GDF-15阈值对索引就诊、30天和90天各亚组患者全因死亡或AMI的阴性和阳性预测值。为进一步探索年龄与GDF-15预测能力之间的关系，使用具有3个自由度的自然样条并调整其他协变量生成样条图。所有分析均使用R 4版本（R统计计算基金会，奥地利维也纳）进行。

结果

患者特征

在排除35名没有0小时充足实验室血样的患者后，STOP-CP队列中的1428名患者被纳入我们的分析。平均年龄为58岁（四分位距[IQR]，49-66岁），大多数患者为男性（765[54%]）和白人（828[58%]）。高血压（933[65%]）、烟草使用（789[55%]）和高脂血症（701[49%]）是最常见的心脏风险因素。大多数患者（1361[95%]）在就诊时的胸痛持续时间>3小时。73%（1042）的患者的肌钙蛋白水平低于第99百分位上限参考限值（≤19 ng/L）。完整患者特征见表1。

表1. GDF-15二次分析中包含的1428名患者的 demographics和临床特征

变量 | 所有患者 (n=1428) | 无索引MI的患者 (n=1260)

-- - | --- | ---

年龄 | 57.6 (49.2-66.1) | 56.9 (487-65.5)

男性性别 | 765 (53.6) | 651 (51.7)

种族和民族 | |

白人 | 828 (58.0) | 724 (57.5)

黑人 | 519 (36.3) | 463 (36.7)

西班牙裔/拉丁裔 | 61 (4.3) | 56 (4.4)

亚裔 | 12 (0.8) | 10 (0.8)

其他/未知 | 58 (4.1) | 41 (3.2)

胸痛发作<3小时前 | 500 (35.0) | 439 (34.8)

心脏风险因素 | |

高血压 | 933 (65.3) | 805 (63.9)

高脂血症 | 701 (49.1) | 605 (48.0)

糖尿病 | 405 (28.4) | 343 (27.2)

烟草使用 | 789 (55.3) | 690 (54.8)

终末期肾病 | 79 (5.5) | 59 (4.7)

冠心病 | 353 (24.7) | 295 (23.4)

脑血管意外 | 182 (12.7) | 162 (12.9)

心力衰竭 | 270 (18.9) | 221 (17.5)

初始hs-cTnT水平 | |

<6 ng/L | 539 (37.7) | 534 (42.4)

6-19 ng/L | 503 (35.2) | 487 (38.7)

19 ng/L | 384 (26.9) | 237 (18.8)

数据以中位数（四分位距）或n（%）表示。GDF-15表示生长分化因子-15；hs-cTnT，高敏心脏肌钙蛋白T；MI，心肌梗死。

GDF-15结果

在0小时，GDF-15的中位水平为1233（IQR，754-2206）ng/L。GDF-15水平在男性患者（1287[IQR，805-2493]ng/L）与女性患者（1121[IQR，729-2059]ng/L）之间无统计学显著差异。GDF-15水平在0小时和3小时相似。按合并症分层时，值得注意的是，终末期肾病患者的GDF-15水平（2267[IQR，1175-4035]ng/L）高于总体研究人群（1233[IQR，754-2206]ng/L）。按亚组划分的完整GDF-15结果见表2。

表2. 0小时和3小时的GDF-15水平

亚组 | 样本数 | 0小时水平 | 3小时水平 | 差值

-- - | --- | --- | --- | ---

合并症亚组 | | | |

高血压 | 933 | 1441 (910-2670) | 1515 (976-2830) | 45 (-88 198)

高脂血症 | 701 | 1473 (930-2617) | 1556 (988-2746) | 42 (-76 210)

糖尿病 | 405 | 1920 (1199-3395) | 2008 (1248-3747) | 54 (-124 264)

烟草使用 | 789 | 1337 (844-2476) | 1474 (926-2673) | 54 (-66 210)

终末期肾病 | 79 | 6544 (3797-12 373) | 6314 (3708-12 224) | 28 (-238 360)

动脉粥样硬化疾病 | 932 | 267 (1175-4035) | 2116 (1424-3962) | 61 (-121 248)

心力衰竭 | 270 | 2628 (1408-5514) | 2756 (1592-5353) | 31 (-188 290)

任何合并症 | 1016 | 1368 (854-2468) | 1447 (924-2642) | 45 (-72 184)

≥2种合并症 | 685 | 1609 (1025-2899) | 1716 (1058-3177) | 46 (-93 215)

结局和肌钙蛋白亚组 | | | |

总体队列 | 所有患者 | 1428 | 1233 (754-2206) | 1363 (851-2434) | 45 (-60 175)

AMI，索引 | 168 | 2038 (1056-4321) | 2048 (1190-4452) | 31 (-164 210)

30天AMI或死亡 | 34 | 3288 (1960,7684) | 3429 (1910-8114) | -27 (-414 258)

90天AMI或死亡 | 37 | 2979 (1610-12 357) | 3429 (1919-12 511) | 144 (-94 487)

稳定但升高的hs-cTnT (>19 ng/L) | 384 | 2617 (1437-5959) | 2764 (1492-5871) | 17 (-213 260)

正常hs-cTnT (6-19 ng/L) | 503 | 1344 (940-2141) | 1486 (1001-2263) | 47 (-61 184)

hs-cTnT低于LOQ (<6 ng/L) | 539 | 767 (576-1102) | 897 (635-1252) | 47 (-4124)

女性患者 | 所有女性患者 | 663 | 1121 (729-2059) | 1272 (789-2214) | 47 (-41 165)

索引就诊时AMI | 54 | 2038 (938-4760) | 1998 (1025-6627) | 60 (-181 335)

30天AMI或死亡 | 9 | 1993 (1507-12 357) | 3107 (1733-13 266) | 315 (-75 396)

90天AMI或死亡 | 13 | 2720 (1532-12 357) | 2750 (1731-13 266) | 335 (-123 515)

稳定但升高的hs-cTnT (>14 ng/L) | 175 | 2344 (1408-4936) | 2362 (1443-4835) | 15 (-225 250)

正常hs-cTnT (6-14 ng/L) | 147 | 1504 (987-2197) | 1623 (1101-2335) | 66 (-16 226)

hs-cTnT低于LOQ (<6 ng/L) | 339 | 801 (601-1099) | 904 (663-1264) | 47 (-8128)

男性患者 | 所有男性患者 | 765 | 1287 (805-2493) | 1438 (911-2741) | 43 (-76 182)

索引就诊时AMI | 114 | 2055 (1123-4096) | 2066 (1267-3879) | 11 (-155 177)

30天AMI或死亡 | 25 | 3316 (2352-6307) | 3538 (2379-6439) | -126 (-460,80)

90天AMI或死亡 | 24 | 3554 (1852-10 391) | 3875 (1991-9397) | 105 (-70 448)

稳定但升高的hs-cTnT (>22 ng/L) | 240 | 2617 (1417-5943) | 2777 (1443-5735) | 9 (-209 224)

正常hs-cTnT (6-22 ng/L) | 325 | 1266 (914-2038) | 1370 (982-2253) | 46 (-68 184)

hs-cTnT低于LOQ (<6 ng/L) | 200 | 707 (523-1096) | 823 (607-1230) | 46 (-1119)

AMI表示心肌梗死；GDF-15，生长分化因子-15；hs-cTnT，高敏心脏肌钙蛋白T；LOQ，定量限。

索引就诊时AMI亚组的GDF-15中位水平为2038（IQR，1056-4321）ng/L，在hs-cTnT低于定量限（6 ng/L）的患者中为767（IQR，576-1102）ng/L。在30天内发生全因死亡或AMI的亚组中观察到最高的GDF-15水平（中位数，3288[IQR，1960-7684]ng/L）。

GDF-15与全因死亡和AMI的关联

在索引急诊科就诊期间，有169（11.8%）名患者发生全因死亡或AMI，其中167名仅发生AMI，1名仅发生死亡，1名同时发生AMI和死亡。另有21（1.5%）名患者在30天时发生全因死亡或AMI，另有27（1.9%）名患者在90天时发生。GDF-15与30天（校正比值比[AOR]每标准差，1.27[95% CI，1.06-1.54]）和90天（AOR每标准差，1.55[95% CI，1.26-1.94]）的全因死亡和AMI复合结局相关。GDF-15与90天的AMI单独相关（AOR每标准差，1.46[95% CI，1.20-1.86]），与30天（AOR每标准差，1.60[95% CI，1.29-2.08]）和90天（AOR每标准差，1.50[95% CI，1.20-1.96]）的全因死亡单独相关。高敏肌钙蛋白T仅与30天的全因死亡和AMI复合结局相关（AOR每标准差，1.18[95% CI，1.01-1.38]）。在总体队列中（AOR，232[95% CI，1.09-5.39]）和无索引MI的队列中（AOR，2.87[95% CI，1.09-8.94]），男性性别是30天结局的最强预测因子。在初始高敏肌钙蛋白T水平正常或无法检测的患者中——即最有可能从急诊科出院的患者——GDF-15与90天的全因死亡或AMI独立相关（AOR每标准差，3.08[95% CI，1.47-6.30]）。我们的多因素logistic回归模型的完整结果见表3。当回归模型中个体合并症替代心脏风险因素数量时（表S1），当模型中添加年龄和性别的交互项时（表S2），以及当年龄使用具有3个自由度的自然样条建模时（表S3），结果相似。在样条曲线中，30天和90天MI或死亡的预测风险随年龄增加至≈50岁，然后下降，形成倒U形模式。对于索引MI或死亡，风险下降至约30岁，然后上升至60岁达到峰值，再下降，形成S形曲线（图S1）。

表3. 预测索引及30天和90天全因死亡和AMI复合结局的多因素logistic回归模型

变量 | 索引MI或死亡 | 30天MI或死亡 | 90天MI或死亡

-- - | --- | --- | ---

总体队列 | | |

年龄，每10年 | 1.24 (1.07-1.43) | 1.26 (0.95-1.68) | 1.13 (0.85-1.50)

男性性别 | 1.81 (1.24-2.70) | 2.32 (1.09-5.39) | 1.37 (0.68-2.86)

心脏风险因素 | 1.10 (0.97-1.24) | 1.04 (0.81-1.31) | 1.23 (0.98-1.55)

缺血性心电图 | 1.82 (1.00-3.18) | 0.72 (0.13-2.40) | 0.96 (0.25-2.73)

GDF-15，标准化 | 1.00 (0.83-1.16) | 1.27 (1.06-1.54) | 1.55 (1.26-1.94)

hs-cTnT，标准化 | 9.16 (5.46-13.08) | 1.18 (1.01-1.38) | 1.13 (0.91-1.31)

NT-proBNP，标准化 | 0.94 (0.79-1.09) | 1.12 (0.93-1.28) | 1.11 (0.95-1.27)

初始高敏肌钙蛋白T正常的患者(≤19 ng/L) | | |

年龄，每10年 | 0.95 (0.67-1.36) | 1.26 (0.73-2.21) | 1.35 (0.77-2.42)

男性性别 | 0.57 (0.23-1.38) | 3.91 (0.89-27.40) | 1.42 (0.38-5.86)

心脏风险因素 | 1.14 (0.86-1.51) | 0.68 (0.38-1.11) | 1.04 (0.66-1.57)

缺血性心电图 | 1.15 (0.17-4.39) | 0.00 | 0.00

GDF-15，标准化 | 0.75 (0.18-1.26) | 1.14 (0.52-1.49) | 3.08 (1.47-6.30)

hs-cTnT，标准化 | 4.75×1011 (4.89×105-5.62×1017) | 1.84×1013 (0.00-3.08×1013) | 4.81×102 (0.00-1.38×1012)

NT-proBNP，标准化 | 1.18 (0.87-1.52) | 1.07 (0.23-1.72) | 0.38 (0.01-1.18)

无索引MI的患者 | | |

年龄，每10年 | — | 1.15 (0.81-1.63) | 1.17 (0.84-1.63)

男性性别 | — | 2.87 (1.09-8.94) | 1.35 (0.59-3.19)

心脏风险因素 | — | 1.00 (0.73-1.33) | 1.24 (0.95-1.61)

缺血性心电图 | — | 1.32 (0.19-4.94) | 0.77 (0.11-2.98)

GDF-15，标准化 | — | 1.25 (1.01-1.52) | 1.57 (1.24-2.08)

hs-cTnT，标准化 | — | 1.15 (0.46-1.65) | 1.09 (0.26-1.66)

NT-proBNP，标准化 | — | 1.00 (0.97-1.02) | 1.01 (0.99-1.03)

GDF-15、hs-cTnT和NT-proBNP已标准化，每标准差报告校正OR。AMI表示急性心肌梗死；GDF-15，生长分化因子-15；hs-cTnT，高敏心脏肌钙蛋白T；MI，心肌梗死；NT-proBNP，N-末端B型利钠肽前体。

有和无GDF-15的测试特征

当使用赤池信息准则和贝叶斯信息准则比较有和无GDF-15的多变量回归模型时，通过添加GDF-15改进了预测30天和90天结局的全因死亡或AMI复合结局的回归模型（P=0.013表示30天，P<0.001表示90天结局；图）。有和无GDF-15的回归模型的ROC曲线显示在图中。当回归模型中个体合并症替代心脏风险因素数量时，结果相似（图S2）。ROC曲线确定了升高GDF-15的理想临界值为1371 ng/L。

图1. 预测索引、30天和90天AMI或全因死亡复合结局的多变量回归模型有和无GDF-15的受试者工作特征曲线比较。

为每个时间点的AMI或全因死亡复合结局拟合了多因素logistic回归模型，自变量包括：年龄、性别、心脏风险因素数量、缺血性心电图表现、初始hs-cTnT和NT-proBNP。AUC表示曲线下面积；AMI，急性心肌梗死；GDF-15，生长分化因子-15；hs-cTnT，高敏心脏肌钙蛋白T；IVR，索引急诊科就诊；NT-proBNP，N-末端B型利钠肽前体。

GDF-15的预测价值

在理想临界值1371 ng/L时，GDF-15在<65岁患者中对30天全因死亡或MI的阴性预测值为0.994（95% CI，0.985-0.998），在≥65岁患者中为0.991（95% CI，0.951-1.000），90天相同结局的阴性预测值相似（表4）。在没有合并症的患者中，GDF-15阈值1371对30天全因死亡或MI的阴性预测值为1.000（95% CI，0.973-1.000）；在有>2种合并症的患者中，阴性预测值为0.986（95% CI，0.964-0.996），90天相同结局的值几乎相同。30天全因死亡或MI的阳性预测值范围从>2种合并症患者中的0.042（95% CI，0.024-0.067）到无合并症患者中的0.074（95% CI，0.009-0.243）。当年龄和合并症计数都分为更精细的类别时，结果相似（表S4）。

表4. 使用"理想"临界值1371 ng/L作为患者亚组阈值的GDF-15预测价值

亚组 | 索引MI或死亡 | 30天MI或死亡 | 90天MI或死亡

-- - | --- | --- | ---

年龄，岁 | | | | | |

<65 | 0.156 (0.119-0.199) | 0.936 (0.915-0.954) | 0.046 (0.027-0.074) | 0.994 (0.985-0.998) | 0.055 (0.033-0.084) | 0.994 (0.985-0.998)

≥65 | 0.187 (0.144-0.238) | 0.830 (0.748-0.895) | 0.046 (0.025-0.077) | 0.991 (0.951-1.000) | 0.049 (0.027-0.082) | 1.000 (0.968-1.000)

合并症 | | | | | |

0 | 0.074 (0.009-0.243) | 0.940 (0.885-0.974) | 0.074 (0.009-0.243) | 1.000 (0.973-1.000) | 0.074 (0.009-0.243) | 1.000 (0.973-1.000)

1-2 | 0.166 (0.119-0.222) | 0.927 (0.896-0.952) | 0.051 (0.026-0.089) | 0.997 (0.985-1.000) | 0.037 (0.016-0.071) | 0.997 (0.985-1.000)

2 | 0.179 (0.142-0.221) | 0.905 (0.865-0.936) | 0.042 (0.024-0.067) | 0.986 (0.964-0.996) | 0.060 (0.038-0.088) | 0.989 (0.969-0.998)

GDF-15表示生长分化因子-15；MI，心肌梗死；NPV，阴性预测值；PPV，阳性预测值。

讨论

在这项对大型前瞻性、多中心队列研究的二次分析中，我们发现GDF-15与30天和90天的全因死亡或AMI独立相关。相比之下，高敏肌钙蛋白T显示与30天的主要结局相关，但与90天不相关。最值得注意的是，在初始高敏肌钙蛋白T水平正常或无法检测的患者中，GDF-15与90天的全因死亡或AMI独立相关。综合这些发现表明，GDF-15在预测急诊科或医院出院后短期心脏风险方面可能具有独特的预后作用。这一作用与高敏肌钙蛋白T不同，后者主要用于诊断索引就诊时的AMI。

我们的发现建立在先前数据的基础上，包括最近一项已知ACS患者的荟萃分析，该分析显示GDF-15水平与复发MI或死亡等长期结局相关。我们的数据表明，相同的相关性存在于无ACS的急诊科患者中。此外，这些较短的30至90天时间框架对于必须决定急性胸痛患者是否可以从急诊科安全出院的急诊科医生和心脏病专家更为相关。

值得注意的是，我们的发现与现有的两项关于在急性胸痛急诊科患者中使用GDF-15进行心脏风险分层的研究之一略有不同。Schaub等人发现，虽然GDF-15预测全因死亡的准确性高于高敏肌钙蛋白T（中位随访26个月），但在多变量分析中，两种生物标志物均未预测心血管死亡。我们发现GDF-15和高敏肌钙蛋白T在30天时均独立预测全因死亡或AMI，但只有GDF-15在90天时独立预测这一结局。由于我们评估了不同时间点的不同结局，很难直接比较这两项研究。然而，我们认为全因死亡或AMI的复合结局和较短的时间框架在告知紧急心脏风险分层需求方面更具临床指导意义。需要进一步研究以更好地了解GDF-15在急性胸痛急诊科患者中较长时间内的预后作用。

此外，据我们所知，先前没有研究专门评估GDF-15在预测高敏心脏肌钙蛋白水平正常患者结局方面的作用。正常或低于定量限的肌钙蛋白水平已得到广泛研究，单独或与病史、心电图、年龄、风险因素和肌钙蛋白（HEART[病史、心电图、年龄、风险因素和肌钙蛋白水平]评分）结合使用，以支持无需住院心脏风险分层即可从急诊科出院。我们的数据显示，在这一亚组中，GDF-15而非高敏肌钙蛋白T水平与90天AMI或全因死亡相关，表明GDF-15可用于进一步对先前被认为同质低风险的这一组进行心脏风险分层。

我们的研究发现，30天内发生全因死亡或AMI的患者中GDF-15中位水平为3288（IQR，1960-7684）ng/L，在90天内为2979（IQR，1610-12 357）ng/L。GDF-15在临床环境中使用的最佳临界值，特别是在美国人群中，仍不明确。先前研究使用了1200 ng/L作为正常和1800 ng/L作为显著升高的临界值。由于高敏肌钙蛋白T在欧洲和美国人群中第99百分位上限参考限值阈值不同，尚不清楚在欧洲人群中得出的这些临界值是否可推广到美国患者。在我们的研究中，ROC曲线确定了理想临界值1371 ng/L，这一发现在先前在英国（1470 ng/L）和瑞士（1375 ng/L）确定的最佳临界值范围内。值得注意的是，GDF-15目前在加拿大获准用于心脏风险分层，第95百分位值按年龄十年分层（50-69岁平均为1471 ng/L）。在一般人群中，不限于急性胸痛就诊的急诊科患者，先前确定的GDF-15最佳临界值为1233 ng/L，对稳定冠状动脉疾病的诊断特异性为71%，敏感性为71%，明显低于我们疑似ACS患者人群中的水平。

在亚组分析中，GDF-15在<65岁和≥65岁患者中对30天和90天全因死亡或MI的阳性预测值相似。相比之下，GDF-15在>2种合并症患者中的阳性预测值低于无合并症患者（表4）。这些结果表明，GDF-15在那些否则可能被归类为短期心血管事件低风险的无合并症患者中可能具有更大的临床效用。在有多种合并症的患者中，GDF-15的预测价值可能较低，因为他们的基线心血管事件风险高于无合并症的患者，因此GDF-15在预测心血管事件方面的增量价值较小。

我们的研究发现表明GDF-15在急诊医学和心脏病学的临床实践中有应用前景。对于到急诊科就诊的急性胸痛患者，GDF-15可能作为高敏心脏肌钙蛋白的补充工具。在基于高敏心脏肌钙蛋白排除AMI的情况下，GDF-15水平可用于进一步风险分层患者，并协助确定在急诊科出院前或在加速门诊评估中是否需要额外的心脏解剖或功能测试。GDF-15在中等风险组中可能最具效用，由HEART评分或另一种经过验证的算法确定，因为高风险患者通常建议住院和住院心脏测试，而低风险患者（HEART评分预测30天MACE<1%）则建议出院。未来研究应确定最可能从急诊科GDF-15检测中受益的亚群，并开发包含GDF-15的风险计算器或算法，可适当风险分层和优先评估有AMI或全因死亡高风险的患者。虽然我们的研究确定了GDF-15的理想临界值为1371 ng/L，但需要在大型全国代表性人群中验证这一和其他建议的临界值。最后，未来研究也可能调查基于年龄和性别的临界值是否能提高诊断准确性。

作为先前进行的前瞻性观察性队列研究的二次分析，我们的研究受到STOP-CP数据库固有限制的影响。排除了非英语患者。由于排除了由医生确定不需要在急诊科出院前进行系列心脏生物标志物检测的低风险胸痛患者子集，该研究结果不能推广到所有以胸痛就诊的急诊科患者。同样，这些发现不能推广到非急诊科环境。有急性症状的急诊科患者可能更可能因非心脏应激和炎症而升高GDF-15水平，可能混淆生物标志物对MACE的预后价值。我们的工作仅限于最初收集的数据和变量，可能限制了探索其他因素或进行STOP-CP研究中最初未包含的特定分析的灵活性。

据我们所知，我们提供了美国GDF-15的最大研究，也是美国首个基于急诊科的GDF-15研究。我们的数据显示，GDF-15独立预测30天和90天的全因死亡或AMI，这是急诊科医生和心脏病专家照顾疑似ACS患者最相关的时间框架。这些数据表明GDF-15在以急性胸痛就诊的急诊科患者短期心脏风险分层中具有潜在作用。