贝勒医学院、同济大学及合作机构的研究人员指出，婴儿早期从母乳或配方奶转向固体食物（断奶）不仅改变饮食，还能重新编程肠道的免疫防御系统，使其在成年后仍能做出更快、更强的反应。
研究在《自然微生物学》期刊上报告，断奶重塑了小鼠的肠道微生物组——即肠道中庞大的微生物群落——进而“训练”肠道干细胞，使其在生命后期对微生物做出更佳反应，并能在童年结束后长期保护机体免受炎症性疾病的侵害。
“断奶是婴儿的重大转折。随着乳汁被固体食物取代，肠道突然暴露于种类更丰富的微生物中，”共同通讯作者、贝勒医学院儿科学营养学教授、Dan L Duncan综合癌症中心成员沈兰兰博士说。“这种微生物多样性的变化会触发短暂、可控的炎症反应，称为断奶反应。”
虽然炎症常被视为有害，但在这一背景下，它类似于一场训练演习——激烈、短暂，且对肠道免疫系统应对未来挑战至关重要。此前尚不清楚这种短期训练如何留下持久印记。
“我们聚焦于肠道干细胞，这些长寿细胞每隔几天就会更新肠道内壁，”第一作者、贝勒医学院沈实验室儿科学营养学讲师李阳博士说。“由于这些干细胞终生存在，对它们的持久改变可能塑造数十年的肠道健康。”
研究人员发现，断奶相关的微生物信号改变了肠道干细胞调节免疫基因的方式。微生物通过改变这些干细胞的DNA甲基化模式来重新编程它们。DNA甲基化模式是DNA上甲基化学标签的图谱，也称为表观遗传标记。DNA甲基化模式像开关一样可以上调或下调基因，改变模式即改变基因表达。
“有一组基因——MHC II类基因——尤为突出，”沈兰兰说。“这些基因使肠道上皮细胞能与免疫细胞沟通，帮助区分有益微生物和威胁。断奶期间，肠道干细胞中的MHC II类基因在关键位点失去了甲基化，这使得这些基因在以后更容易被激活，即使最初的微生物信号早已消失。”
“这一过程建立了直接嵌入肠道内壁的上皮免疫记忆，”李阳说。“即使干细胞成熟为完全分化的肠道细胞，它们仍保留着这种表观遗传印记。当在生命后期暴露于免疫信号时，这些细胞记住训练，反应比未受过训练的细胞更快、更强。”
这种训练效果很大程度上取决于断奶后在肠道定植的微生物类型。革兰氏阳性菌刺激干扰素γ的产生，并生成短链脂肪酸和α-酮戊二酸等化合物，直接支持表观遗传重编程。
“给幼年小鼠早期使用低剂量青霉素抗生素会消除许多有益细菌。结果，肠道干细胞的表观遗传重编程没有发生，”沈兰兰说。“在成年后，接触过抗生素的小鼠肠道中MHC II类表达降低，免疫防御减弱，并在受到挑战时对结肠炎和结肠癌的易感性显著增加。”
而时机至关重要。“当上皮干细胞重编程发生在生命早期，训练会持续到成年。但如果重编程在断奶后尝试，训练效果会弱得多甚至缺失，”李阳说。“这表明存在一个关键窗口期，肠道微生物组可以塑造长期免疫力。一旦窗口关闭，肠道干细胞就变得难以改变。”
尽管这项研究在老鼠身上进行，但对人类有重要意义。炎症性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎常在青少年或青年时期出现，但研究表明其根源可能追溯到幼儿期。
“流行病学研究已表明婴儿期使用抗生素与后来这些疾病风险升高有关，”沈兰兰说。“这项研究提供了解释——生命早期微生物组的破坏可能阻止肠道建立保护性免疫记忆。我们的发现还表明，如果能识别出促进早期肠道健康免疫训练的正确微生物群落或其产物，我们或许有朝一日能设计出饮食策略来降低终身疾病风险。”
该研究的其他贡献者包括Robert C. Peery、Shirui Zhou、Xiaomin Chen、Leah M. Farmer、Fabiola Gutierrez、Stephanie Fowler、Lanjing Zhang、Julia M. Salamat、Karen Riggins和Jiejun Shi。作者隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、同济大学、普林斯顿医学中心和罗格斯大学。
这项工作获得了March of Dimes（6-FY18-135）、美国农业部（CRIS 3092-51000-060）以及美国国立卫生研究院（R21HD101035、R01CA233472和R01HD100914）的资助。本研究还部分得到了国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所T32奖学金T32DK07664以及以下基金的支持：NIH/NIDDK P30 DK056338、NIH/NIEHS P30ES030285和NIH/NCI P30CA125123。
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