MDI生物实验室的科学家发现了斑马鱼如何解决再生生物学中的一个基本挑战——这项发表在《发育》期刊上的最新成果，有朝一日可能为人体修复提供指导。
当人体肾脏因高血压或糖尿病伴随的高血糖等状况受损时，可能会失去部分肾单位——肾脏的基本废物过滤单元。
如果失去足够多的肾单位，肾脏功能就会衰退，出现慢性肾病的典型症状：疲劳、肿胀、呼吸急促。这已成为全球第九大死因。
而在成年人体内，一个肾单位一旦消失，就无法再生。至少目前还不能。
MDI生物实验室及世界各地的科学家正从多个角度攻克这一难题：利用人类干细胞培育新的肾组织和名为“类器官”的微型器官；使用3D“生物打印”从零开始构建新肾脏；或者像其他一些动物那样，诱导身体自行修复和再生自身的肾单位和肾脏。
比如斑马鱼。
一种能替换我们无法再生之物的鱼
与人类不同，成年斑马鱼在肾脏损伤后能够形成全新的肾单位。更令人称奇的是，这些新的过滤单元并非简单生长，而是能自行连接到一个由微小管道（称为肾小管）组成的网络，这些管道负责输送肾脏中的液体，保留水分、电解质和营养物质，同时将废物排入泌尿系统。
科学家们已在实验室中成功培育出肾脏组织，甚至将其移植到小鼠等哺乳动物体内。但要让肾脏类器官接入肾小管网络并真正执行过滤功能？这并不容易。
“这是一个管道问题，”MDI生物实验室凯瑟琳·W·戴维斯再生生物学与衰老研究中心科学主任伊恩·德拉蒙德博士说。
“在培养皿中培育肾脏组织是一回事，”他继续说道，“将组织整合到正在工作的器官中是另一回事——要将新管道接入旧管道，让液体流通而不发生泄漏、堵塞或走错方向。”
连接新旧管道
德拉蒙德、MDI生物实验室高级研究科学家卡拉迈·卡梅博士及其同事着手研究斑马鱼是如何解决这个问题的。
“我们知道新肾单位在形成，”卡梅解释道，“但之前没有人仔细观察过它们是如何物理连接到现有肾小管的。”
该团队发现了一种高度协调的细胞“舞蹈”：在新形成的斑马鱼肾单位与较老的肾小管相遇的精确节点上，一小群细胞会短暂改变其行为。
这些细胞不再保持紧凑的排列，而是向邻近组织伸出突起，帮助启动新旧结构之间的连接。（MDI团队及其研究合作者首次完整描述了这些突起及其功能。）
仅相隔一个细胞的距离，其他细胞则在做着完全不同的事情：分裂并促进新形成肾小管的生长。离连接部位更远的地方，细胞开始分化成滤过所需的结构。这些细胞群并肩工作，一群“入侵”并建立连接，另一群则负责构建和特化。
“它们只相隔一个细胞，”卡梅说。“一个细胞在做一件事，旁边的细胞在做完全不同的事。”
引导连接
研究发现，这一管道过程由相互交叉的信号系统控制，其中包括一个在包括人类在内的许多物种中都存在的、被深入研究的蛋白质级联反应，即“经典”Wnt信号通路。
研究人员还发现了Wnt信号系统的第二个分支，它依赖于一个名为fzd9b的细胞表面“开关”，帮助细胞定位连接方向，使新单元在正确的位置和方向上实现连接。
这些分子信号共同告诉细胞何时生长、何时改变形状、何时停止分裂专注于整合，同时指导连接形成的位置。如果一切顺利，结果就是一个新旧之间功能性的、开放的连接点，一个能够汇入肾脏管道系统的集成过滤单元。
它必须工作
德拉蒙德认为，斑马鱼这种重新连接技术的重要性远远超出了肾脏本身。这是因为在再生医学中，在实验室中培育各种类型的组织已不再是主要障碍；将这些组织移植到活体系统中并使其真正工作仍然是更大的挑战，也可能是该领域发展的潜在瓶颈。
“到了某个时候，”德拉蒙德说，“你不只是想要组织存在于那里。它必须有所作为。管道必须通向某个地方。”
从基础生物学的角度来看，许多研究人员也认为，功能的启动有助于推动新器官的最终成熟，并且可能是真正成功所必需的。“液体开始流过管道或血液开始在新血管中循环的那一刻，细胞就会做出反应，”德拉蒙德说。“它们会改变，会稳定下来。”
他说，如果没有这最后一步，实验室培育的组织可能在结构上类似器官，但永远无法达到真实器官的耐久性和功能性。如果科学家能够从斑马鱼身上学到如何引导新的人类肾组织或其他工程化器官在体内整合并开始工作，其影响将遍及整个再生生物学领域。
“这正是许多实验室培育的组织化器官所缺失的最后一步，”德拉蒙德说。“我们对此保持关注，并且我希望能对使干细胞衍生组织不仅在结构上正确，而且在功能上有用产生积极影响。”
这种转变——从构建组织到恢复机能——代表了当今再生医学的核心挑战之一。
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