根据贝勒医学院、同济大学及合作机构的研究团队，断奶或从母乳过渡到固体食物不仅仅是改变婴儿的饮食，它还有助于重新编程肠道的免疫防御机制，使其能够更快、更强地做出反应，并且这种影响可持续到成年。
研究人员在《自然·微生物学》上报告称，断奶重塑了小鼠的肠道微生物组——即肠道中庞大的微生物群落——这反过来“训练”了肠道干细胞，使其在日后能更好地应对微生物，并似乎能保护个体免受成年后炎症性疾病的困扰。
“断奶对婴儿来说是一个重大转变。随着母乳被固体食物取代，肠道突然暴露于更加多样化的微生物环境中，”共同通讯作者、贝勒医学院儿科学营养学教授、丹·L·邓肯综合癌症中心成员沈兰兰博士表示。“这种微生物多样性的变化引发了一种短暂、可控的炎症反应，即所谓的断奶反应。”
虽然炎症通常被视为有害，但在这种情况下，它就像一场训练演习——激烈、短暂，且对于让肠道免疫系统为未来的挑战做好准备至关重要。目前尚不清楚的是，这种短暂的训练如何留下如此持久的影响。
“我们重点关注肠道干细胞，这些长寿细胞每隔几天就会更新肠道内壁，”第一作者、贝勒医学院沈兰兰实验室儿科学营养学讲师李阳博士说。“由于这些干细胞终生存在，它们发生的持久变化可能会在数十年内塑造肠道健康。”
研究人员发现，断奶相关的微生物信号改变了肠道干细胞调节免疫基因的方式。这些微生物通过改变干细胞的DNA甲基化模式（即DNA上甲基化学标签的模式，也称为表观遗传标记）来重新编程它们。DNA甲基化模式就像开关，可以调高或调低基因的表达。改变模式就会改变基因表达。
“其中一组基因——MHC II类——尤为突出，”沈兰兰说。“这些基因使肠道上皮细胞能够与免疫细胞进行交流，并帮助区分友好微生物和威胁。在断奶期间，肠道干细胞中的MHC II类基因在关键位点失去了甲基化。这种变化使得这些基因在日后更容易被激活，即使最初的微生物信号早已消失。”
“这个过程创造了直接嵌入肠道内壁的上皮免疫记忆，”李阳说。“即使在干细胞成熟为完全分化的肠道细胞后，它们仍保留着这种表观遗传印记。当后来暴露于免疫信号时，这些细胞记住了训练，并以比未训练细胞更快、更强的速度做出反应。”
这种训练效果在很大程度上取决于断奶后在肠道定植的微生物类型。革兰氏阳性菌能刺激IFNγ的产生，并生成短链脂肪酸和α-酮戊二酸等化合物，这些化合物直接支持表观遗传重编程。
“在早期生活中给幼鼠低剂量的青霉素抗生素，会消除许多有益细菌。结果，肠道干细胞的表观遗传重编程没有发生，”沈兰兰说。“作为成年鼠，这些接触过抗生素的小鼠肠道中MHC II类表达较低，免疫防御能力较弱，并且在受到挑战时对结肠炎和结肠癌的易感性大大增加。”
而且时机至关重要。“当上皮干细胞重编程发生在早期生活中时，这种训练会持续到成年。但如果在断奶后尝试重编程，训练效果会弱得多，或者完全没有，”李阳说。“这表明存在一个关键窗口期，在此期间肠道微生物组可以塑造长期免疫力。一旦这个窗口关闭，肠道干细胞就变得更难改变。”
尽管这项研究是在小鼠身上进行的，但对人类具有重要意义。炎症性肠病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎，通常出现在青春期或成年早期，但该研究表明，其根源可能追溯到幼儿期。
“流行病学研究已经将婴儿期使用抗生素与日后患这些疾病的更高风险联系起来，”沈兰兰说。“这项研究提供了一个解释——早期生活中微生物组的破坏可能阻止肠道建立保护性免疫记忆。我们的研究结果还表明，如果我们能够识别出在早期生活中促进健康免疫肠道训练的合适微生物群落或其产物，我们或许有一天可以设计出饮食策略来降低终身患病风险。”
本研究的其他贡献者包括罗伯特·C·皮里、周世如、陈晓敏、利亚·M·法默、法比奥拉·古铁雷斯、斯蒂芬妮·福勒、张兰晶、朱莉娅·M·萨拉马特、凯伦·里金斯和史洁军。作者隶属于以下一家或多家机构：贝勒医学院、同济大学、普林斯顿医疗中心和罗格斯大学。
这项工作得到了美国畸形儿基金会、美国农业部以及美国国立卫生研究院的资助。本研究部分由美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所T32奖学金以及以下基金支持：NIH/NIDDK P30 DK056338、NIH/NIEHS P30ES030285和NIH/NCI P30CA125123。
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