据贝勒医学院、同济大学及其合作机构的研究人员表示，婴儿早期从母乳或配方奶转向固体食物的断奶过程，不仅改变了婴儿的饮食，还帮助重新编程肠道的免疫防御系统，使其能够产生更快、更强的反应，这种效果可持续到成年。
研究人员在《自然·微生物学》上报告称，断奶重塑了小鼠的肠道微生物组——即肠道中庞大的微生物群落——这反过来“训练”了肠道干细胞，使其在生命后期更好地应对微生物，并且似乎能在童年过去很久之后预防炎症性疾病。
“断奶是婴儿面临的一个重大转变。当母乳让位于固体食物时，肠道突然暴露于种类多得多的微生物环境中。”共同通讯作者、贝勒医学院儿科营养学教授、Dan L Duncan综合癌症中心成员沈兰兰博士说，“这种微生物多样性的变化会引发一种短暂、可控的炎症反应，称为断奶反应。”
虽然炎症常被视为有害，但在这一背景下，它就像一个训练演练——强烈、短暂，并且对于让肠道的免疫系统为未来的挑战做好准备至关重要。尚不清楚的是，这种短期训练为何能留下如此持久的印象。
“我们关注的是肠道干细胞，这些长寿细胞每几天就会不断更新肠道内壁。”第一作者、贝勒医学院沈实验室的儿科营养学讲师李阳博士说，“由于这些干细胞终生存在，对它们产生的持久改变可能会在数十年间塑造肠道健康。”
研究人员发现，断奶相关的微生物信号改变了肠道干细胞调节免疫基因的方式。这些微生物通过改变干细胞的DNA甲基化模式（即DNA上的甲基化学标签模式，也称为表观遗传标记）来重新编程它们。DNA甲基化模式就像开关，可以打开或关闭基因，改变模式就会改变基因表达。
“有一组基因，即MHC II类基因，特别突出。”沈博士说，“这些基因允许肠道上皮细胞与免疫细胞通信，并帮助区分友好微生物与威胁。在断奶期间，肠道干细胞中的MHC II类基因在关键位点失去了甲基化。这种变化使得这些基因在以后更容易被激活，即使最初的微生物信号早已消失。”
“这一过程创造了直接嵌入肠道内壁的上皮免疫记忆。”李博士说，“即使干细胞成熟为完全分化的肠道细胞，它们仍然保留着这种表观遗传印记。当后期暴露于免疫信号时，这些细胞记住了之前的训练，比未受训练的反应更快、更强烈。”
这种训练效果很大程度上取决于断奶后定植于肠道的微生物类型。革兰氏阳性菌会刺激IFNγ的产生，并生成短链脂肪酸和α-酮戊二酸等化合物，这些化合物直接支持表观遗传重编程。
“在幼年小鼠生命早期给予低剂量抗生素青霉素，会消除许多有益细菌。结果，肠道干细胞的表观遗传重编程没有发生。”沈博士说，“作为成年小鼠，接触过抗生素的小鼠肠道中MHC II类表达降低，免疫防御减弱，并且在受到攻击时对结肠炎和结肠癌的易感性大大增加。”
而时机至关重要。“当上皮干细胞重编程发生在生命早期时，训练效果会持续到成年。但如果在断奶后尝试重编程，训练效果会弱得多或根本不存在。”李博士说，“这表明存在一个关键窗口期，肠道微生物组可以在此塑造长期免疫力。一旦这个窗口关闭，肠道干细胞就会变得难以改变。”
虽然这项研究是在小鼠中进行的，但对人类具有重要启示。炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）通常在青少年或成年早期出现，但该研究表明其根源可能延伸至幼年。
“流行病学研究已经将婴儿期使用抗生素与这些疾病后期风险升高联系起来。”沈博士说，“这项研究提供了一种解释——生命早期对微生物组的破坏可能会阻止肠道建立保护性免疫记忆。我们的发现还表明，如果我们能够识别出在生命早期促进健康肠道免疫训练的正确微生物群落或其产物，那么有一天我们或许可以设计出降低终身疾病风险的饮食策略。”
本研究的其他贡献者包括Robert C. Peery、Shirui Zhou、Xiaomin Chen、Leah M. Farmer、Fabiola Gutierrez、Stephanie Fowler、Lanjing Zhang、Julia M. Salamat、Karen Riggins和Jiejun Shi。作者隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、同济大学、普林斯顿医学中心和罗格斯大学。
这项工作得到了March of Dimes（6-FY18-135）、美国农业部（CRIS 3092-51000-060）以及美国国立卫生研究院（R21HD101035、R01CA233472和R01HD100914）的资助。本研究部分得到国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所T32奖学金T32DK07664以及以下资助的支持：NIH/NIDDK P30 DK056338、NIH/NIEHS P30ES030285和NIH/NCI P30CA125123。
期刊：自然·微生物学
DOI：10.1038/s41564-026-02295-6
研究方法：实验研究
研究对象：动物
文章标题：断奶驱动微生物组介导的表观遗传调控以塑造小鼠免疫记忆
文章发表日期：2026年3月19日
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